剑指脑转，力克三阴，新型TROP2 ADC攻坚乳腺癌两大难题 | ESMO中国之声

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两度刷新疗效记录，ESG401有望冲破乳腺癌诊疗困境

撰文丨lily

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会将于欧洲当地时间9月13日至17日在西班牙巴塞罗那以线上结合线下的形式举行。作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一，诸多重磅研究的最新结果将于会上发布。

中国医学科学院肿瘤医院马飞教授作为通讯作者/汇报讲者，携两项关于新型TROP2抗体药物偶联物（ADC）ESG401治疗转移性乳腺癌的研究（344MO，349MO）入选本次大会。“医学界肿瘤频道”特邀马飞教授对两项研究进行深入解读，分享独到见解。

剑指脑转：DCR超70%！有望刷新最佳疗效数据

马飞教授谈道，脑转移（BM）是乳腺癌最常转移之一，治疗难度大，预后差。目前，对于HER2阳性乳腺癌脑转移，已有抗HER2治疗药物显著改善疗效。然而，乳腺癌脑转移患者生存期仍不容乐观，尤其是HER2阴性患者。

临床实践中，药物治疗占据主导地位，特别是能较好地穿透血脑屏障的化疗药物，如卡培他滨和紫杉类药物。同时，放疗作为局部治疗手段，能破坏血脑屏障，提升药物在脑内的浓度，进而提高治疗效果。尽管如此，专门针对脑转移的高效疗法仍显不足。因此，脑转移问题不仅是中国乳腺癌诊疗的难题，也是全球乳腺癌诊疗领域的重大挑战。

ESG401是一种新型靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC），SN38通过专有的稳定可切割连接子偶联到人源化的TROP2单抗上，药物-抗体比为8。临床前研究结果显示，ESG401具有优异的安全性、有效性和药理学特征。在本次大会中，“新型TROP2 ADC ESG401在伴脑转移HER2阴性转移性乳腺癌中的疗效”因其亮眼数据而广受关注。

这项Ia/b期试验纳入了已治疗/稳定的或新发BM且在入组时不需要治疗的HER2阴性转移性乳腺癌（mBC）患者。共140例HER2阴性mBC患者入组，其中21例在基线时有BMs。截至2024年8月15日，17名患者BM疗效可评估。给药方案为：6名患者、4名患者、7名患者分别在第1、8和15天（28天为1周期）接受12mg/kg、14mg/kg、16mg/kg治疗。

图1 患者特征数据

结果显示，BM疗效可评估的17例患者中，3例实现了完全颅内缓解（IC-CR），患者接受ESG401治疗的最长时间达到了21.3个月（仍在治疗中）。

图2 疗效数据

ESG401在有或无BM患者中的安全性相似。最常见的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少和白细胞减少。

图3 安全性数据

马飞教授介绍道，本研究中约有2/3是三阴性乳腺癌患者，剩余1/3为LUMINAL型，即激素受体阳性HER2阴性患者，均为脑转移的重要亚型。目前针对这些亚型的治疗以化疗为主，但其临床疗效亟待提高。研究团队期望通过新型靶向TROP2 ADC提升脑转移患者的治疗效果。结果显示，ESG401治疗脑转移的近期有效率约41%，临床获益率超过70%。令人惊喜的是，这一结果达到了当前单药治疗脑转移的较佳，甚至可能是最佳效果。马飞教授表示，期待未来能在更大样本量或多中心临床试验中验证这一结果，为HER2阴性乳腺癌伴脑转移患者带来全新治疗选择和生存希望。

力克“最恶”：ORR达88%！一线治疗晚期TNBC新选择

在今年ESMO大会上，马飞教授团队另一项ESG401针对HER2阴性晚期乳腺癌的I期临床研究结果亦备受瞩目。这项开放标签、多剂量的Ia/Ib期试验纳入了转移性实体瘤患者。Ia期为剂量递增研究，而Ib期包括三个平行队列：（1）晚期三阴性乳腺癌（TNBC）队列，有2个随机分组，分别接受12mg/kg和14mg/kg的治疗；（2）晚期HR+/HER2-队列，有2个随机分组，分别接受12mg/kg和16mg/kg的治疗；（3）一线治疗TNBC队列，接受16mg/kg治疗，所有剂量组均在每28天周期的第1、8、15天给药。

图4 ESG401-101研究设计

结果显示，截至2024年8月15日，共有144例mBC患者（中位年龄52岁）接受了至少一剂ESG401治疗。其中，47例为二线或更多线TNBC患者（中位既往治疗线数：3；范围：1-12），65例为HR+/HER2-BC患者（中位既往治疗线数：3；范围：1-10），28例为一线TNBC患者。

图5 患者特征数据

在多线治疗中，ESG401治疗HR+/HER2-BC的客观缓解率（ORR）为34%，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月（95%CI：3.7-9.2）；治疗TNBC的ORR为35%，中位PFS为3.9个月（95%CI：2.5-4.9）。

图6 ESG401多线治疗HR+/HER2-BC疗效数据

图7 ESG401多线治疗TNBC疗效数据

值得注意的是，ESG401一线治疗TNBC的ORR高达88%，其中2例患者实现了完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）更是达到了100%。而中位缓解持续时间和（DoR）和中位PFS均尚未达到。

图8 ESG401一线治疗TNBC疗效数据

ESG401在不同mBC亚型中的安全性是相似的。最常见的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少和白细胞减少，并未导致永久性停药。未观察到≥3级的腹泻、皮疹或间质性肺病。

图9 安全性数据

马飞教授表示，通过对逾百例患者的初步探索，研究团队不仅确定了ESG401在临床应用中的最佳给药方案——即连续三周用药后停药一周的“连三停一”模式，明确了其最佳推荐临床剂量；还初步明确了ESG401的临床安全性，目前观察到的最常见不良反应为白细胞或中性粒细胞减少，这是在临床上是相对易于管理与控制的。

初步疗效数据显示，ESG401在LUMINAL型及三阴性乳腺癌的多线治疗中达到约35%中位有效率，显示出优秀的治疗潜力。更令人惊喜的是，在晚期三阴性乳腺癌的一线治疗中，ESG401展现了高达80%以上的近期有效率。这一结果是迄今为止在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中观察到的最佳近期有效率，甚至超越了化疗联合免疫治疗等联合治疗策略。因此，未来ESG401在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中的应用前景尤其值得期待。

展望未来：联合治疗方案、多癌种治疗探索大有可为

基于对ESG401在I期临床试验中的探索经验，马飞教授认为ESG401展现了ADC高效低毒的特性。对于HER2阴性晚期乳腺癌患者，无论是作为后期治疗还是作为一线治疗，均展示出极佳的临床应用前景，尤其是为脑转移患者带来了疗效的改善。同时，马飞教授团队致力于通过联合治疗策略，如放射治疗、手术治疗与全身治疗相结合，以期显著提升脑转移患者的治疗效果。

当前，研究团队聚焦于HER2阴性乳腺癌领域进行ESG401相关探索。鉴于TROP2靶点在其他乳腺癌亚型及肿瘤类型表达的广泛性，马飞教授团队已将ESG401的应用范围扩展至唾液腺癌这一罕见癌种进行研究探索。与此同时，团队还致力于其他创新药物的研发，旨在优化乳腺癌的治疗效果。例如，在HER2阳性乳腺癌治疗方面，立足于中国原研小分子TKI吡咯替尼的突破性进展，团队进一步通过科学管理及人工智能机器学习等先进技术，提升治疗依从性和安全性。另外，团队也在积极研发新型抗HER2小分子TKI，以实现更高选择性的HER2靶向治疗，实现疗效提升和毒性降低。

展望未来，马飞教授热切期待与全国同仁共同努力，通过创新诊疗手段和先进政策理念，为乳腺癌及其他恶性肿瘤患者开拓治疗途径并带来生存希望，为肿瘤防控事业贡献力量。

专家简介

马飞教授

• 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

• 教育部长江学者特聘教授、北京协和医学院长聘教授

• 分子肿瘤学全国重点实验室PI、国家重点研发计划首席

• 肿瘤智能化医疗器械研究与评价联合实验室负责人

• Cancer Innovation主编、中国医学前沿杂志副主编

• 健康中国研究中心癌症防治专家委员会主任委员

• 国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长

• 中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委

• 中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

• 中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

• 博鳌肿瘤创新研究院理事长

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审核专家：马飞教授

责任编辑：Sheep

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