2024 ESMO｜周宇红教授：索凡替尼联合吉西他滨后线治疗软组织肉瘤或有望改善预后

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索凡替尼研究进展速递。

软组织肉瘤（STS）是一组间叶源性恶性肿瘤，约占实体瘤总病例数的0.72%～1.05%[1]。根据世界卫生组织（WHO）的分类，STS 包括50多种不同的组织学亚型[1]。根治性手术是早期STS的主要治疗手段。对于不可手术切除或转移性的晚期STS，首选仍是以异环磷酰胺和蒽环类药物为基础的姑息性化疗[1]，总生存期约为12-19个月[1-2]。

随着对STS发病机制的深入研究，小分子靶向抗血管治疗和特异信号转导通路分子靶向治疗已改变STS的治疗格局。既往研究表明，小分子多靶点抗血管药物能够抑制肿瘤血管生成，并且联合化疗能够起到协同增效作用[3]。

近期，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙巴塞罗那圆满落幕。其中，复旦大学附属中山医院周宇红教授报告了一项多中心Ⅱ期临床试验，旨在探索关于索凡替尼联合吉西他滨治疗蒽环类药物化疗失败或安罗替尼单药治疗失败的STS患者的疗效和安全性[4]。

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STS方案探索，索凡替尼+化疗用于二线治疗能否协同增效？

索凡替尼是一款中国原研口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1）、集落刺激因子1受体（CSF1R）发挥抗血管生成和免疫调节双重作用，从而产生协同抗肿瘤活性。在既往的一项单臂、开放标签、多中心Ⅱ期研究（NCT05106777）中，索凡替尼对标准化疗失败的骨肉瘤和STS患者表现出了一定的临床活性[5]。

本次ESMO大会发布的研究探讨了索凡替尼联合吉西他滨治疗蒽环类化疗或安罗替尼进展后的STS患者的疗效和安全性。研究纳入18-75岁、ECOG PS 0-1、至少含有1个可测量病灶（RECIST 1.1）的通过组织学证实的STS患者。队列1和队列2分别为蒽环类药物化疗失败和安罗替尼治疗失败后的患者。队列1接受索凡替尼（250mg, qd, po）+吉西他滨（1000mg/m2, d1, d8，q3w）；队列2接受索凡替尼（300mg, qd, po, q4w）直至出现疾病进展、死亡或不可耐受的毒性。研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为队列2的8周无进展率（PFR）、疾病缓解率（DCR）、客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、生活质量和安全性。

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索凡替尼+吉西他滨在蒽环类化疗失败或索凡替尼单药在安罗替尼治疗进展后的STS患者中获益情况

截至2024年7月15日，队列1纳入了17例患者[中位年龄59岁，女性70.6%，平滑肌肉瘤（LMS）52.9%，肺转移 64.7%]。在队列2中，招募了8例患者（中位年龄51.5岁，女性50%，62.5%的患者至少三线治疗失败）。

在队列1中，有17名患者可评估，ORR为17.65%（3/17），DCR为82.35%（14/17）。在队列1中，中位PFS（mPFS）为4.37个月（95%CI 3.06-5.68），肺转移患者的mPFS较长（11.66 vs 3.70个月，p=0.3213）。在亚组分析中，9例LMS患者的mPFS为5.65个月，ORR为22.2%（2/9）。

图1.靶病灶相对基线的最佳变化

图2.队列1中17例可评估患者的PFS

图3. 肺转移患者的PFS亚组分析

图4. LMS患者的PFS亚组分析

在队列2中，8名可评估患者的DCR为62.5%（未观察到缓解）。mPFS为3.25个月（95%CI 1.22-5.29，图4）。8周PFR（无进展率）为87.5%。在亚组分析中，少于四线接受索凡替尼治疗的患者的PFS为3.61个月（95%CI为0.04-7.19），两个队列的OS数据均未成熟。

图5. 队列2中8例可评估患者的PFS

队列1和队列2中分别有88.2%和87.5%的患者经历了≥1次治疗相关不良反应（TEAE）。队列1中报告的≥3级TEAE为蛋白尿（5.9%），中性粒细胞减少（5.9%），队列2中为高血压（12.5%）。

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专家点评

STS病理类型复杂，常见亚型有多形性未分化肉瘤（UPS）、脂肪肉瘤（LS）、平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）、血管肉瘤（AS）、纤维肉瘤（FS）和恶性神经鞘瘤（MPNST）。不同亚型间遗传学和临床特点异质性强，生存差异较大。

对于不可手术切除或转移性的晚期STS，首选仍是以异环磷酰胺和蒽环类药物为基础的姑息性化疗。随着靶向治疗的进展，分子抗血管靶向药物安罗替尼也获批用于腺泡状STS、透明细胞肉瘤和既往接受过含蒽环类药物治疗后进展或复发的其他晚期STS患者的治疗。对于大部分STS，抗血管TKI可作为二线或以上的治疗选择。以培唑帕尼、安罗替尼、瑞戈非尼为代表的TKI在二线治疗中的中位PFS分别为4.6个月[6]、6.27个月[7]、4.0个月[8]。探索抗血管TKI和化疗的联合也是目前STS研究中较为活跃的方向。

截至发稿日，安罗替尼为NMPA获批的首个用于STS的TKI，但对VEGFR的持久阻断会使其他代偿性通路活化，包括FGFR，这类代偿性活化能促使肿瘤继续发生、发展。考虑到索凡替尼具有同时靶向VEGFR-1/2/3、FGFR-1以及CSF-1R的作用机制，因此安罗替尼耐药后接受索凡替尼治疗，理论上分析，或可使部分患者获得缓解。本次ESMO大会公布的这项研究显示，索凡替尼联合吉西他滨在蒽环类化疗失败的STS患者中表现出了一定的抗肿瘤活性，尤其是对于肺转移患者。此外，索凡替尼单药治疗在此前接受过TKI治疗的患者也初步表现出了一定的作用。期待未来研究能够扩大样本量，为索凡替尼治疗STS患者提供进一步的循证医学证据。

专家简介

周宇红 教授

• 复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任

• 骨与软组织肿瘤亚专科主任

• CSCO肉瘤专委会常委

• 中国抗癌协会肉瘤专委会常委

• 上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组组长

• 上海市抗癌协会肉瘤专委会副主任委员

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参考文献：

[1]陈海峰,李少利,孙群安,等. 软组织肉瘤靶向治疗研究进展 [J]. 实用肿瘤杂志, 2024, 39 (04): 389-392. DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2024.058.

[2]丁敏,刘凌翔. 晚期软组织肉瘤的免疫治疗进展 [J]. 实用临床医药杂志, 2019, 23 (17): 1-5.

[3]江舟 & 陈建华.(2022).肺癌抗血管生成治疗：现状、进展与困惑. 中国肺癌杂志(04),278-286.

[4]Xi Guo,et al.Surufatinib combined with gemcitabine in soft tissue sarcoma (STS) patients failed with anthracyclines chemotherapy or monotherapy post-anlotinib progression: a multi-center, phase Il trial.2024 ESMO 1740Р.

[5]Zhang X, et al. ASCO 2024 abstract 11539.

[6]VAN DER GRAAF W T, BLAY J Y, CHAWLA S P, et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial [J]. Lancet, 2012, 379(9829): 1879-86.

[7]Chi Y, Yao Y, Wang S, Huang G, Cai Q, Shang G, Wang G, Qu G, Wu Q, Jiang Y: Anlotinib for metastasis soft tissue sarcoma: A randomized, double-blind, placebo-controlled and multi-centered clinical trial. In.: American Society of Clinical Oncology; 2018.

[8]Mir O, Brodowicz T, Italiano A, et al. Safety and efficacy of regorafenib in patients with advanced soft tissue sarcoma (REGOSARC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1732-1742.

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