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Science子刊:北京大学汤新景团队开发基于miRNA的PROTAC,用于乳腺癌治疗

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,年新增病例数高达231万(2022年数据),对健康构成重大挑战。乳腺癌虽然预后相对较好,但耐药、复发和转移等问题仍然存在,导致患者预后不佳。 因此,仍然迫切需要开发新的治疗方法或联合疗法。

蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)是近年来蓬勃发展的新兴蛋白质降解策略,由Craig Crews等人于2001年率先提出,其基本原理是使用由靶向蛋白配体、连接子和E3泛素连接酶配体组成的双功能分子,通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白的泛素化,进而实现靶蛋白降解。自2019年第一个靶向雄激素受体的PROTAC降解剂ARV-110进入临床研究以来,PROTAC领域进入快速发展期。

2024年9月18日, 北京大学药学院汤新景教授、王倩博士作为共同通讯作者(研究生许建飞赵晓然为论文共同第一作者)在 Science 子刊Science Advances上发表了题为: Development of miRNA-based PROTACs targeting Lin28 for breast cancer therapy 的研究论文 。

该研究开发了一系列基于miRNA的蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)——Lin28A-miRNA-PROTAC,通过泛素-蛋白酶体依赖机制有效降解Lin28A,从而上调miRNA let-7家族。 let-7水平的增加进一步抑制癌细胞的增殖和迁移,并增加其对化疗的敏感性,在肿瘤小鼠模型中,Lin28A-miRNA-PROTAC显著抑制了肿瘤生长,与化疗药物他莫昔芬联合使用,进一步诱导了肿瘤消退。

该研究展示了一种有效的基于miRNA的PROTAC降解Lin28A并抑制肿瘤生长,为基于miRNA的治疗提供了一个有前景的治疗途径。

miRNA是一类内源性的单链RNA分子,作为重要的内源性基因表达调控因子发挥作用。miRNA通过RNA干扰(RNAi)过程或与靶蛋白相互作用来促进特定mRNA序列的抑制或干扰蛋白质功能。在过去的三十年里,miRNA作为癌症发展的关键参与者而崭露头角。尽管miRNA作为诊断工具和治疗靶点具有潜力,尤其是肿瘤相关miRNA和肿瘤抑制miRNA,但其临床应用仍处于早期阶段,目前还没有任何miRNA疗法进入3期临床试验。

Lethal-7(let-7)家族是最早发现的miRNA之一,通过靶向多种基因发挥肿瘤抑制作用。不幸的是,let-7家族miRNA在癌细胞(特别是癌症干细胞)中的低表达水平阻碍了其抗肿瘤作用。Lin28(Lin28A/B)是一种保守的RNA结合蛋白(RBP),在细胞生长和分化、代谢和细胞多能性调控方面发挥着关键作用。

近年来,越来越多关于Lin28的研究揭示了其在肿瘤发生、胚胎发育和细胞代谢中的作用.研究发现,Lin28表达下调会增加肺癌放疗和乳腺癌化疗的敏感性。Lin28/let-7通路参与了与癌症相关的表型,例如增殖、侵袭、转移、促癌炎症和血管生成的发展和进展。因此,降低Lin28水平以恢复let-7持续高表达被认为是一种有前途的癌症治疗策略。

最近,基于寡核苷酸的PROTAC引起了人们的关注,特别是用于降解转录因子(TF)和RNA结合蛋白(RBP)。然而,转录因子通常参与许多基因表达,这导致寡核苷酸/转录因子的不利特异性和亲和力,需要高浓度的基于寡核苷酸的PROTAC。

在这项最新研究中,研究团队利用miRNA let-7前体(pre-let-7)与RNA结合蛋白Lin28A之间的强相互作用,开发了一系列基于miRNA的PROTAC,用于治疗乳腺癌。Lin28A-miRNA-PROTAC结合Lin28A结合的miRNA(pre-let-7f-1)和E3泛素连接酶配体 (泊马度胺或VH032) 。该策略通过靶向Lin28A来抑制其与miR-34a/35a的相互作用,从而减少miR-34a/35a的产生,进而抑制肿瘤生长。

体外实验表明,Lin28A-miRNA-PROTCA能够有效降解Lin28A,并抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移。体内实验表明,Lin28A-miRNA-PROTAC能够显著抑制乳腺肿瘤的生长,并且没有明显副作用。因此,Lin28A-miRNA-PROTAC为乳腺癌治疗提供了一种有潜力的新策略。该设计将Lin28A和E3泛素连接酶置于邻近位置,从而促进Lin28A的降解,增加肿瘤抑制性miRNA let-7的水平,诱导癌细胞凋亡,抑制肿瘤生长,并提高对化疗的敏感性。进一步结合了小分子化疗药物他莫昔芬(TAM)后,该治疗方案在乳腺肿瘤小鼠模型中成功诱导了肿瘤消退。

总的来说,这项研究为通过miRNA疗法靶向Lin28A降解来增强乳腺癌治疗提供了有希望的途径。

论文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp0334

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