Science子刊：北京大学汤新景团队开发基于miRNA的PROTAC，用于乳腺癌治疗

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，年新增病例数高达231万（2022年数据），对健康构成重大挑战。乳腺癌虽然预后相对较好，但耐药、复发和转移等问题仍然存在，导致患者预后不佳。 因此，仍然迫切需要开发新的治疗方法或联合疗法。

蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）是近年来蓬勃发展的新兴蛋白质降解策略，由Craig Crews等人于2001年率先提出，其基本原理是使用由靶向蛋白配体、连接子和E3泛素连接酶配体组成的双功能分子，通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白的泛素化，进而实现靶蛋白降解。自2019年第一个靶向雄激素受体的PROTAC降解剂ARV-110进入临床研究以来，PROTAC领域进入快速发展期。

2024年9月18日， 北京大学药学院汤新景教授、王倩博士作为共同通讯作者（研究生许建飞和赵晓然为论文共同第一作者）在 Science 子刊Science Advances上发表了题为： Development of miRNA-based PROTACs targeting Lin28 for breast cancer therapy 的研究论文 。

该研究开发了一系列基于miRNA的蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）——Lin28A-miRNA-PROTAC，通过泛素-蛋白酶体依赖机制有效降解Lin28A，从而上调miRNA let-7家族。 let-7水平的增加进一步抑制癌细胞的增殖和迁移，并增加其对化疗的敏感性，在肿瘤小鼠模型中，Lin28A-miRNA-PROTAC显著抑制了肿瘤生长，与化疗药物他莫昔芬联合使用，进一步诱导了肿瘤消退。

该研究展示了一种有效的基于miRNA的PROTAC降解Lin28A并抑制肿瘤生长，为基于miRNA的治疗提供了一个有前景的治疗途径。

miRNA是一类内源性的单链RNA分子，作为重要的内源性基因表达调控因子发挥作用。miRNA通过RNA干扰（RNAi）过程或与靶蛋白相互作用来促进特定mRNA序列的抑制或干扰蛋白质功能。在过去的三十年里，miRNA作为癌症发展的关键参与者而崭露头角。尽管miRNA作为诊断工具和治疗靶点具有潜力，尤其是肿瘤相关miRNA和肿瘤抑制miRNA，但其临床应用仍处于早期阶段，目前还没有任何miRNA疗法进入3期临床试验。

Lethal-7（let-7）家族是最早发现的miRNA之一，通过靶向多种基因发挥肿瘤抑制作用。不幸的是，let-7家族miRNA在癌细胞（特别是癌症干细胞）中的低表达水平阻碍了其抗肿瘤作用。Lin28（Lin28A/B）是一种保守的RNA结合蛋白（RBP），在细胞生长和分化、代谢和细胞多能性调控方面发挥着关键作用。

近年来，越来越多关于Lin28的研究揭示了其在肿瘤发生、胚胎发育和细胞代谢中的作用.研究发现，Lin28表达下调会增加肺癌放疗和乳腺癌化疗的敏感性。Lin28/let-7通路参与了与癌症相关的表型，例如增殖、侵袭、转移、促癌炎症和血管生成的发展和进展。因此，降低Lin28水平以恢复let-7持续高表达被认为是一种有前途的癌症治疗策略。

最近，基于寡核苷酸的PROTAC引起了人们的关注，特别是用于降解转录因子（TF）和RNA结合蛋白（RBP）。然而，转录因子通常参与许多基因表达，这导致寡核苷酸/转录因子的不利特异性和亲和力，需要高浓度的基于寡核苷酸的PROTAC。

在这项最新研究中，研究团队利用miRNA let-7前体（pre-let-7）与RNA结合蛋白Lin28A之间的强相互作用，开发了一系列基于miRNA的PROTAC，用于治疗乳腺癌。Lin28A-miRNA-PROTAC结合Lin28A结合的miRNA（pre-let-7f-1）和E3泛素连接酶配体 （泊马度胺或VH032） 。该策略通过靶向Lin28A来抑制其与miR-34a/35a的相互作用，从而减少miR-34a/35a的产生，进而抑制肿瘤生长。

体外实验表明，Lin28A-miRNA-PROTCA能够有效降解Lin28A，并抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移。体内实验表明，Lin28A-miRNA-PROTAC能够显著抑制乳腺肿瘤的生长，并且没有明显副作用。因此，Lin28A-miRNA-PROTAC为乳腺癌治疗提供了一种有潜力的新策略。该设计将Lin28A和E3泛素连接酶置于邻近位置，从而促进Lin28A的降解，增加肿瘤抑制性miRNA let-7的水平，诱导癌细胞凋亡，抑制肿瘤生长，并提高对化疗的敏感性。进一步结合了小分子化疗药物他莫昔芬（TAM）后，该治疗方案在乳腺肿瘤小鼠模型中成功诱导了肿瘤消退。

总的来说，这项研究为通过miRNA疗法靶向Lin28A降解来增强乳腺癌治疗提供了有希望的途径。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp0334