NIE 2024 | 科伦博泰首席科学官谭向阳博士：ADC药物的挑战和下一代发展方向

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第十八届沙利文中国增长、科创与领导力峰会暨第三届新投资大会生命科学新投资高峰论坛于2024年8月28-29日在上海举办。该论坛汇聚了40多位产业领袖、生物医药企业、医疗器械企业、投资机构及专业服务机构，以“应变局，开新局”为主题，与会各方共同探讨投资合作的新模式，旨在构建更加紧密、高效、共赢的合作网络，共同推动国内外生命科学产业的蓬勃发展。

在本次论坛上，科伦博泰首席科学官谭向阳博士以“ADC药物的挑战和下一代发展方向”为主题进行主题演讲。该演讲深入分析了当前ADC药物的研发情况、开发ADC药物的挑战以及下一代ADC的发展方向。

科伦博泰首席科学官 谭向阳博士

以下为谭向阳博士演讲要点：

当前ADC药物的研发情况

谭博士指出，目前全球有1,400余项ADC药物项目在开发过程当中，其中临床项目超过300项。2024年上半年，ADC项目呈现爆发式增长，数量较2023年底新增21%，显示出ADC药物领域发展势头迅猛。全球ADC临床在研靶点共有82个，临床前靶点超过200个，HER2、TROP2等热门靶点同质化竞争激烈。2024年上半年，新增ADC的靶点形成了双靶点日益崛起、新靶点相继冒头的并行趋势，预示着未来有很多潜力尚待挖掘。

当前ADC药物开发的关键不再是单纯追求毒性，而是寻求毒性和疗效的平衡，2024年上半年新增的ADC毒素以中毒性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为主。此外，新型偶联药物日新月异，全球XDC药物目前已布局超过2,400项，2024年上半年，不同技术类型的XDC临床前项目增长迅速，尤其是多靶点ADC和放射性药物偶联物。

全球ADC临床项目适应症以肿瘤为主，尤其专注于实体瘤，其中乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌是开展最多临床试验的瘤种。中国在2024年新披露的ADC临床前项目数量已经超越美国，靶点布局逐渐由跟随向创新转型，显示出国内ADC药物研发的活力和潜力。

开发ADC药物的挑战

ADC药物的临床研发成功率为10.8%，高于整个肿瘤领域，但低于CAR-T、小核酸和单抗药物。开发失败的ADC主要原因包括不可耐受的毒性、疗效不足和商业考虑。ADC的临床疗效取决于目标抗原、靶向抗体、偶联接头和细胞毒性有效载荷的正确组合选择，这些核心部分之间存在相互影响，共同决定ADC的有效性和安全性，因此，ADC药物设计的复杂性远高于单独的抗体药物或细胞毒性化疗药物。

谭博士指出，一般而言，内化性好、在正常组织中表达低而在肿瘤中表达高的靶点是开发ADC的首选，但在实际临床前开发和临床应用中，仅凭靶点性质很难预测ADC的活性和临床毒性，需要根据不同肿瘤类型和ADC的开发技术经验综合确定。此外，ADC药物毒性包括靶点介导的毒性和靶点非依赖毒性，多年的ADC临床经验表明，ADC的临床毒性大多为靶点非依赖毒性，其中毒素在正常组织中的游离可能是导致毒性反应的主要原因。

谭博士还提到，ADC的疗效常受到耐药的限制，ADC潜在耐药机制复杂，受到包括分子结构、作用机制和细胞环境在内的多种因素影响。同时，目前ADC已获批的实体瘤适应症较集中，大多采用不筛选生物标志物的患者选择策略，毒素的作用机制较单一。ADC临床可用适应症的局限可能与靶点的分布表达水平受限、瘤种对毒素不敏感以及肿瘤异质性有关。

下一代ADC的发展方向

最后，谭博士展望了下一代ADC的发展方向。他提出，ADC的设计及优化需要结合临床需求和靶点特性，对ADC每个部分综合考虑，并在研发过程中根据需求不断个性化调整。下一代ADC靶点的发现将利用多组学数据设计算法，汇编全面的细胞表面抗原注释数据集，从多维度全面评估ADC开发可行性。

在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶点的选择范围将从传统的肿瘤细胞抗原扩展至肿瘤微环境，包括肿瘤血管和基质靶点。此外，通过对抗体进行工程化改造以降低分子量或改变其对抗原结合的亲和力，可以降低ADC对非靶向组织的毒性并增加肿瘤特异性暴露，具有扩大ADC的治疗窗口和治疗靶点表达水平较低的患者的潜力。下一代ADC将探索具有新的作用机制的毒素，如新型免疫激动剂、RNA抑制剂、PROTAC降解剂等。还可以将两个不同机理的毒素整合到单个抗体中，以开发双毒素ADC。在连接子技术方面，下一代ADC linker将专注于达到毒素释放可控，而不依赖于内源性酶介导的裂解作用。下一代偶联技术将通过工程改造、代谢标记或化学酶修饰等方法，获得位点固定，DAR值均一的ADC。双抗ADC和核素偶联抗体RDC等新型偶联药物将为ADC领域开辟新的赛道，以克服传统ADC面临的临床挑战。

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