NMOSD合并干燥综合征后治疗难度升级，从IL-6信号通路出发实现“共病同治”

*仅供医学专业人士阅读参考

对于NMOSD共病患者的治疗应抓住共同的关键致病因素。

引 言

视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders, NMOSD）是一组由T/B细胞介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎症性疾病。NMOSD是一种高复发、高致残性疾病，约有28.2%的NMOSD患者与其他自身免疫疾病发生共病现象[1]，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等，由于症状、体征可能出现重叠且常常进展为“难治性病例”，因此对于此类患者的疾病发生发展机制、诊疗与管理值得进行深入探讨。本期小编将分享一例NMOSD合并干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）的青年女性NMOSD，患者在不到2年时间内发作3次，B细胞耗竭剂未能控制复发，转换至萨特利珠单抗（IL-6受体拮抗剂）后不仅复发得到抑制，神经功能症状亦得到改善，免疫紊乱被纠正，同时实现激素与免疫抑制剂减量。

病例简介

患者女性，22岁。 既往有干燥综合征病史，但未接受治疗。

2022年7月，患者无明显诱因下突发右侧肢体无力、麻木，伴右眼视力下降、右侧痛/温觉下降，合并呃逆、呕吐，就诊后检测AQP4抗体阳性，考虑NMOSD后予激素冲击治疗和利妥昔单抗（一种靶向CD20的B细胞耗竭剂）100+500mg静滴，出院后右眼视力基本恢复，右侧肢体麻木好转。

2023年2月，患者因“右下肢无力伴抽痛4月余”入院，伴头晕、耳鸣。查体示右下肢肌力5-级，余查体未见异常。检测血清AQP4抗体阳性 (1：100)，抗干燥综合征A抗体（A-SSA、A-SSB）异常。初步确诊NMOSD及干燥综合征。治疗上予醋酸泼尼松片10mg/天维持治疗，入院第4天起自觉右下肢无力较前好转。

图1 眼眶MRI示：双侧视神经鞘稍增厚，两侧视神经可疑小片状稍高信号

2023年4月，患者入院接受第2次利妥昔单抗100mg+500mg静滴治疗。

2023年9月，患者因“后背瘙痒麻木2周加重伴双下肢乏力1周”入院。患者本次于感冒后出现后背肩胛下角以下瘙痒麻木，呈对称性，时有发作，随后出现双下肢麻木伴有疼痛，走路乏力。近期有尿频尿急、便秘加重、食欲不振，睡眠较差且体重下降。入院时查体发现Babinski征双侧阳性，入院第2天症状加重，双下肢肌力4级，后背部肩胛下角以下、前胸部乳头平面以下浅感觉异常。治疗上首先予以甲泼尼龙冲击治疗、序贯减量，激素治疗后症状稍见好转但病程仍有起伏，故加用丙球蛋白冲击治疗（17.5g/天 连续3天后加至20.0g 连续2天），丙球加至20.0g冲击治疗后患者症状改善，双下肢肌力逐步恢复至正常。

图2 颈胸椎MR3T直接增强扫描示：T1-3水平脊髓稍增粗伴低信号，较前新发，未见明显强化

2023年11月2日，患者为行第3次利妥昔单抗治疗入院，此时仍有双下肢乏力。予利妥昔单抗100mg+500mg治疗2天。

2024年1月，患者因“呃逆、呕吐加重”入院。本次入院前2周无明显诱因下出现呃逆、呕吐，右侧肋部及腹部瘙痒。入院后查体示计算力、记忆力减退。治疗上予以丙球蛋白20g冲击、连续5天联合甲泼尼龙冲击治疗、序贯减量。治疗过程中患者头痛、恶心呕吐较前稍好转，头晕及乏力症状反复。此外，患者出现鼻塞、咽痛等上呼吸道感染症状，予以头孢曲松抗感染治疗。

图3 上：颈椎+胸椎MR3T平扫增强CT示：T2-3，T7-8水平脊髓轻度强化灶，结合病史，考虑NMOSD复发；下：头颅脱髓鞘MR3T（平扫+增强）扫描CT示：下丘脑区、三脑室周围对称片状高信号影，符合NMOSD颅内改变。右侧视神经轻度强化，未见明显增粗，考虑视神经炎改变

在缓解期维持治疗方面，考虑患者定期使用B细胞耗竭剂利妥昔单抗治疗后仍有反复发作，遂换用IL-6受体拮抗剂萨特利珠单抗，2024年2月6日进行首次注射，此后患者再无呃逆、呕吐症状，计算力转为正常，饮食、睡眠均无异常，查体示伸舌偏右，咽反射减弱，悬雍垂居中。四肢肌力及肌张力正常，双上肢腱反射减弱，右下肢膝腱反射减弱，双侧踝反射阴性，双侧浅感觉无异常，共济检查正常，双侧Babinski征阴性。

患者分别于首次注射2周后（2月22日）、4周后（3月8日）接受萨特利珠单抗第2次和第3次注射，后每4周一次，每次皮下注射120mg。第2次注射前复查示白细胞、中性粒细胞已降至正常水平，单核细胞计数有恢复正常趋势，CD19+B细胞持续维持在较低水平，NK细胞百分比有恢复正常趋势，胸椎、颈椎及颅脑未见异常信号。第4次注射时患者维持视力、面部浅感觉、肌力正常。自启动萨特利珠单抗后患者未再复发，EDSS评分稳定在1分水平。

图4 患者病程及EDSS变化

图5 患者治疗过程中免疫指标监测结果

病例讨论

本病例描述了一例22岁NMOSD合并干燥综合征女性患者的诊治经过。NMOSD常常合并其他自身免疫性疾病，包括干燥综合征、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、重症肌无力等，其中合并干燥综合征较为常见，预计共病率约为10%~20%，我国有单中心研究显示NMOSD患者合并干燥综合征的概率可高达32.6%[2,3]。

一项美国大型观察性队列研究显示，如NMOSD患者合并SS时接受利妥昔单抗治疗，往往会由于无法控制疾病活动性而更快停用该药物并转换至其他治疗方案[4]。这与本例患者的治疗经过基本一致，该患者起病后分别于2022年8月、2023年4月、2023年11月接受3次利妥昔单抗静滴治疗，但仍有反复发作，患者在原有症状加重的基础上出现新的症状与体征，影像学上也出现新发病灶。按照2023年公布的国际德尔菲共识以及今年更新的NEMOS建议，当NMOSD患者对某种疗法效果不佳时，换用相同机制的药物也可能治疗失败，此时应换用其他机制的药物[4,5]。

此外，国内及日本有研究显示，AQP4抗体阳性NMOSD较抗体阴性NMOSD患者发生SS共病的概率更高，相较于NMOSD非SS患者，NMOSD-SS患者具有年复发率高、复发时间短、病情更严重的特点[2,3]。这提示AQP4抗体阳性NMOSD和SS在疾病早期阶段可能具有共同的致病机制或易感因素[2]。

此前有研究发现，NMOSD患者在发病初期脑脊液IL-6水平明显高于其他神经系统疾病[6,7]。在复发期，脑脊液IL-6水平与神经功能障碍程度呈正相关；在缓解期，血清IL-6水平与２年随访期内复发的相对风险直接相关[8]。进一步研究表明，IL-6信号通路在介导NMOSD中初始T细胞向辅助性T细胞17（Th17）分化导致的Th17/调节性T细胞（Treg）失衡、B细胞分化为浆母细胞以及致病性AQP4抗体的产生等异常自身免疫激活，以及血脑屏障/血眼屏障破坏、中枢神经系统炎性细胞浸润、脱髓鞘等关键环节中起到驱动作用[9]；作为一种多效性细胞因子，IL-6可调节免疫反应、造血和骨代谢，还同样参与了SS的发病过程。有研究发现从SS患者中获得的培养唾液腺上皮细胞上清液中IL-6水平升高，进一步研究表明IL-6可通过调节Treg/Th17平衡、促进B细胞的存活、成熟和分化在维持和延续SS慢性炎症中起到重要作用[10,11]。

综上可知IL-6信号通路可能是NMOSD与SS中共同存在的致病因素，靶向IL-6信号通路或为治疗NMOSD合并SS的关键策略，此前也有病例报道显示了IL-6R抑制剂在难治性NMOSD合并SS患者中的良好疗效[12]。故本例患者对利妥昔单抗反应不佳时果断换用了萨特利珠单抗进行治疗。在萨特利珠单抗治疗期间患者未再复发，四肢肌力、感觉及视力保持正常，EDSS评分维持稳定并且呃逆、呕吐症状消失，饮食、睡眠等基本情况好转。

值得关注的是，无论NMOSD或SS都可造成NK细胞数量减少或功能异常等免疫紊乱，此前有研究显示，在NMOSD患者中引入IL-6R抑制剂可纠正患者免疫紊乱，并逐渐减少伴随药物使用[13]。本例患者启动萨特利珠单抗后白细胞、中性粒细胞、NK细胞水平基本恢复正常，针对SS的硫酸羟氯喹也由每日2片减至1片，患者发病后维持小剂量激素口服，病程初期经激素治疗后体重增加约5kg，检验结果中可见脂蛋白异常，自启动萨特利珠单抗后患者激素逐渐减量，泼尼松龙已由初始60mg/天减量至15mg/天，减量过程中患者血脂水平趋向正常，过程中无疾病复发。

在安全性方面，患者接受利妥昔单抗治疗后B细胞明显减少，丙球及激素冲击过程中患者发生上呼吸道感染，换用萨特利珠单抗后患者免疫细胞渐趋正常，未再出现感染，表明抗IL-6R疗法不仅能够有效预防NMOSD复发，还能纠正机体免疫失衡，使患者仍然保有正常的免疫功能，从而降低治疗期间的感染风险。

专家述评

本例患者是NMOSD共病患者中一例相对常见的AQP4抗体阳性NMOSD合并SS，此类患者容易复发，对常规药物的治疗反应和预后常常不理想。本例青年女性患者既往诊断干燥综合征后并未接受规范治疗，本次出现NMOSD症状后在不到2年的时间内发作3次，病程前期接受利妥昔单抗治疗后未达满意疗效，反复发作过程中出现新发症状、体征与脊髓病灶，如未得到及时有效干预可能遗留严重后遗症，对患者的生活质量造成不良影响。

因此为该例患者及时换用萨特利珠单抗治疗，转换治疗后患者未再复发，四肢肌力、感觉及视力保持正常，EDSS评分维持稳定并且呃逆、呕吐症状消失。随访过程中检测结果显示患者白细胞、中性粒细胞计数及中性粒细胞百分比已达正常水平，NK细胞有恢复正常的趋势，免疫紊乱被纠正且未再出现感染等安全性事件，并且激素与免疫抑制剂成功减量，后续将视患者病情变化继续减量激素至停用。这一病例提示对于反复发作且伴有SS等自身免疫性疾病的AQP4抗体阳性NMOSD患者，萨特利珠单抗的适用性可能更佳。

专家简介

黄琳 医学博士

• 江苏省人民医院神经内科，副主任医师

• 江苏省医学会神经病学分会神经感染与免疫学组委员

• 江苏省卒中学会神经免疫分会常务委员

• 江苏省免疫学会第二届神经免疫专业委员会委员

• 中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会自身免疫性脑炎专业委员第一届委员会委员

• 参与多项国家自然科学基金项目，以第一作者及通讯作者发表论文10余篇

参考文献：

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[3] 贾楠, 景筠, 李清晨, 等. 伴干燥综合征的视神经脊髓炎谱系疾病预后分析[J]. 中华医学杂志, 2017,97(11):827-832.

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