益方生物专利纠纷一审胜诉Mirati，回应称与管线无关

界面新闻记者 | 李科文
界面新闻编辑 | 谢欣

9月30日，益方生物公告，就米拉蒂医疗股份有限公司（Mirati）起诉公司、公司全资子公司美国益方（INVENTISBIO）、公司董事代星(XING DAI)侵害Mirati和亚雷生物医药股份有限公司（以下简称：亚雷生物医药）技术秘密案，上海知识产权法院一审判决驳回原告全部诉讼请求。

也就是说，Mirati此前要求法院确认相关专利权/专利申请权归Mirati与亚雷公司所有，并要求公司、美国益方及代星共同赔偿米拉蒂公司经济损失及合理费用合计人民币9900万元的诉求被驳回。

需要注意的是，本次判决为一审判决，尚在上诉期，案件后续情况仍需关注。

事实上，益方生物一直没有披露双方起专利纠纷的具体细节。市场曾推测，从双方管线布局情况推测，大概率与KRAS G12C靶点相关。

据世界知识产权组织数据，今年1月和3月，益方生物公开了两项专利，均与KRAS G12D靶点相关。益方生物实控人之一代星是该专利的第一发明人。此次米拉蒂医疗的状告，也正是针对代星和益方生物、美国益方。

不过，9月30日，界面新闻致电益方生物董秘办，对方工作人员回应，相关专利纠纷与公司管线无关。“诉讼涉及的专利与管线无关，不是现在产品相关的专利。”

但无论如何，双方在KRAS G12C抑制剂上终将会有对决。

作用KRAS G12C靶点的Garsorasib（D-1553）是益方生物当前最重要的潜在商业化管线。D-1553是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂，并在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等多个国家及地区开展了国际多中心临床试验。

D-1553的中国权益如今归属正大天晴。2023年8月，益方生物与正大天晴就D-1553签署《许可与合作协议》，授予正大天晴在协议期限内在中国大陆地区对D-1553进行开发、注册、生产和商业化的独家许可权。正大天晴将向益方生物支付最高不超过人民币5.5亿元的首付款及里程碑款；并按年净销售额向益方生物分层支付特许权使用费。

Mirati的核心管线也是作用KRAS G12C靶点的药物——阿达格拉西布（Adagrasib）。与D-1553不同，阿达格拉西布早已在海外上市，是全球第二款上市的KRAS G12C抑制剂药物。其中，再鼎医药拥有该产品在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的权益，正推进其在中国上市。

不过，在双方纠纷期间，Mirati自身却发生重大变化。2023年10月，百时美施贵宝（BMS）以48亿美元收购了Mirati。也就是说，现在的Mirati是百时美施贵宝的子公司，是这家跨国医药公司产业中的一环。

双方争夺的是一个庞大且未被充分满足的患者群体和快速增长的市场。

KRAS G12C突变阳性在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见。据弗若斯特沙利文的数据，2016年至2020年，全球主要KRAS G12C突变阳性癌症的发病人数从27.0万人增长至30.0万人，并预计于2025年增长至34.1万人。自2016至2020年，中国主要KRAS G12C突变癌种的发病人数从3.8万人增长至4.3万人，并预计于2025年达到5.1万人。

据弗若斯特沙利文的数据，全球KRAS G12C突变阳性药物市场将快速增长，从2022年的7亿美元增长到2030年的148亿美元，期间复合年增长率为47.0%。其中，预计中国KRAS G12C突变阳性药物市场在药物获批后将快速增长，从2024年的6亿元增长到2030年的215亿元，期间复合年增长率为82.6%。

尽管KRAS G12C突变阳性患者群体庞大且未被充分满足，但已上市的相关产品表现却不如预期，市场渗透率远低于预期水平。

以安进的索托拉西布（Sotorasib）为例，作为全球首款KRAS G12C抑制剂，它于2021年5月在美国获批加速上市。上市初期备受期待，但其销售额未达到华尔街分析师的预期。2021年首年索托拉西布全球销售额仅为9000万美元，到了2022年虽增长至2.85亿美元，但依旧低于早期预测。

此外，该药物的后续临床试验却折戟了。在III期Code BreaK 200研究中，索托拉西布的无进展生存期（PFS）数据未能提供明确的临床意义，导致其未能获得美国FDA的完全批准。

这一因素拖累了索托拉西布市场表现。2023年，索托拉西布的销售额同比下降2%，为2.80亿美元。虽然在2024年上半年，索托拉西布恢复了一定增长，达到1.67亿美元，但市场扩展依然不尽如人意。

百时美施贵宝的阿达格拉西布也面临类似的困境。作为第二款KRAS G12C抑制剂，尽管其技术上具有竞争力，但商业化进展也缓慢。2024年上半年，其销售额仅为5300万美元。

KRAS G12C抑制剂在中国市场的表现则有待验证。

其一，最值得关注的是KRAS G12C抑制剂在中国市场是否会重现海外市场的低渗透率问题。其次，KRAS G12C抑制剂中国市场的竞争格局更为剧烈。多家药企布局KRAS G12C抑制剂。

例如，信达生物和劲方医药后来居上，其氟泽雷塞片成为国内首款上市的KRAS G12C抑制剂。2024年8月，信达生物和劲方医药的氟泽雷塞片通过国家药监局优先审评程序批准，适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

益方生物和正大天晴的D-1553最有可能成为国内第二款获批上市的KRAS G12C抑制剂。截至2024年6月，D-1553三个新适应症再度被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗药物程序，分别为用于治疗经一线治疗失败的伴KRAS G12C突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌；用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；联合西妥昔单抗注射液用于经二线标准治疗（包括奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶和抗VEGF单抗）失败的、KRAS G12C突变阳性的、手术无法切除的局部晚期或转移性结直肠癌。

2024年4月，再鼎医药宣布，将于2024年向国家药品监督管理局提交阿达格拉西布用于二线及以上KRA SG12C突变非小细胞肺癌的新药上市申请。无独有偶，就在2024年5月，加科思提交了其KRAS G12C抑制剂戈来雷塞（Glecirasib）的新药上市申请，应症为联合西妥昔单抗注射液拟用于经2线标准治疗失败、KRAS G12C突变阳性的手术无法切除的局部晚期或转移性结直肠癌患者。

安进的索托拉西布国内临床与商业化本该由百济神州推动。但在2023年年报中，百济神州表示，根据对合作协议成本分担投入的持续评估，认为进一步投资开发索托拉西布对其来说不再具有商业可行性，因此已与安进终止了索托拉西布的合作事项。

索托拉西布的国内上市只能由安进自己推进。2024年3月，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，安进已经启动一项国际多中心（含中国）3期临床研究，旨在评估KRAS抑制剂索托拉西布联合铂类双药化疗。用于PD-L1阴性且KRAS p.G12C阳性的IV期或晚期IIIB/C期非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的有效性和安全性。该研究的中国主要研究者为广东省人民医院教授吴一龙。