FDA或收窄PD-1适应证 中国会跟进吗

经济观察网记者 瞿依贤

北京时间9月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）的一场会议结束，历时9个小时。这场会议的讨论结果可能让国内外的PD-1类药物市场大变。

会议的主题包括：PD-L1表达水平是否足以成为所讨论的两种肿瘤患者的可预测生物标志物；一线使用PD-1抑制剂治疗两种肿瘤，对PD-L1低表达水平的患者来说，获益是否大于风险；是否应该限制相应的已获批、未获批PD-1抑制剂的适应证。

被讨论的两种肿瘤分别为：HER2阴性、微卫星稳定型胃/胃食管交界处腺癌，不可切除或转移性食管鳞状细胞癌。

讨论直接涉及3家企业的4款产品，分别为默沙东的K药，百时美施贵宝的O药、伊匹木单抗，百济神州（688235.SH/06160.HK/BGNE.US）的替雷利珠单抗。

一般来说， PD-L1表达小于5为PD-L1低表达，PD-L1表达小于1为PD-L1阴性。投票结果显示，专家们高票反对PD-1抑制剂一线治疗PD-L1表达小于1的患者人群。换言之，专家们认为应该限制PD-1抑制剂在PD-L1阴性人群中的使用。

如果委员会的投票结果被FDA采纳，FDA进而收窄相关适应证，中国是否会跟进？

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长李进对经济观察网表示，PD-1抑制剂对PD-L1低表达人群的效果确实比较差，但是低表达人群也有一定生存期的延长，所以中国国家药监局批准的好几款PD-1抑制剂的适应证并没有对此进行限制。中国胃癌患者中PD-L1阴性的大约在30%，但不是每一个PD-L1表达小于1的患者都没有效果，只是效果差一些。

李进表示，如果他来投票，不会建议国内收窄适应证。

一场重要会议

一家有PD-1类药物的创新药企某高管向经济观察网表示，其观看了前述会议直播，因为这个会议可能会彻底改变PD-1类药物的市场规模。

早在8 月中旬，FDA已经公布了召开上述会议的计划。根据FDA会前的公开资料，FDA可能考虑收窄部分PD-1抑制剂的临床适应证。

会议一共有13位专家参加，分上下半场。3家药企的代表分别展示了自家产品的相关临床试验数据。默沙东和百时美施贵宝的代表在会上仍主张继续保持既有的“全人群”适应证标签。

从临床数据来看，相关临床试验在总体试验人群中均达到统计学显著性标准，但PD-L1阴性亚组分析在统计学上不足以充分评估。不过，PD-1抑制剂也没有显示出对PD-L1阴性患者的生存有损害。

上半场主要讨论的是HER2阴性、微卫星稳定型胃/胃食管交界处腺癌。已经获批该适应证的是K药和O药，已经提交该适应证上市申请的是替雷利珠单抗。专家组们以10票反对、2票赞同、1票弃权的结果，认为对于该适应证，PD-L1表达小于1的患者一线接受PD-1抑制剂的获益并不大于风险。

值得注意的是，目前获批的所有免疫抑制剂，在胃癌中均未限制PD-L1的表达水平。

FDA 胃肠道恶性肿瘤代理临床团队负责人、医学博士桑德拉·卡萨克在会上表示，目前的数据并不支持对PD-L1表达小于1的患者使用PD-1抑制剂，对于PD-L1表达大于10的患者，似乎获益更大，但也只是中等。

下半场主要讨论的是晚期不可切除或转移性食管鳞状细胞癌。已经获批该适应证的是K药、O药和伊匹木单抗，正申请该适应证的是替雷利珠单抗。同样，专家组以11票反对、1票赞同、1票弃权的结果，认为对于该适应证，PD-L1表达小于1的患者一线接受PD-1抑制剂的获益并不大于风险。

根据前述投票结果，FDA后续将决定是否收窄已获批的PD-1抑制剂的适应证范围，对正在审评中的适应证也会审慎考虑。

百济神州9月27日发文回应称，ODAC成员通过投票推荐适用于同类所有药物的PD-L1表达水平界定值，用于PD-1抑制剂治疗前述两类肿瘤患者，将有利于临床医生及其患者建立一个标准。

FDA有极大可能采纳ODAC的建议。2008—2015年的数据显示，FDA采纳了78%的ODAC建议。

中国要跟进吗

如果FDA决定收窄相关适应证，接下来的问题是，中国市场是否会跟进？

在胃/胃食管交界处腺癌这一适应证上，信达生物（01801.HK）的信迪利单抗和基石药业（02616.HK）的舒格利单抗都已在国内获批。

在不可切除或转移性食管鳞状细胞癌这一适应证上，除了信迪利单抗、舒格利单抗，恒瑞医药（600276.SH）的卡瑞利珠单抗、复宏汉霖（02696.HK）的斯鲁利单抗和君实生物（688180.SH/01877.HK）的特瑞普利单抗也均在国内获批。

前述创新药企某高管表示，他密切关注直播的原因是因为，国内的相关适应证并没有对PD-L1表达进行区分，而FDA代表了药物监管的“金标准”，其决定既可能影响国内的药物监管决策，后续也可能影响国内相关药物的“出海”状况，最终影响的是市场份额的分配。

李进的看法是，跟美国PD-1单抗药物的价格不一样，国内多款PD-1单抗价格在进口药物的十分之一左右，医保后的个人自付月治疗费用已经降至几百元，“PD-1单抗跟化疗不一样，毒性很低，即便效果很低也没有毒性”。

李进形容，无效的病人用PD-1就像“喝了一杯很贵的咖啡”，对治疗无效，但也没什么害处。另外，PD-L1表达小于1也不是一定没有效果，决定PD-1抑制剂有效无效的指标除了PD-L1的表达，还有肿瘤突变负荷（TMB）、MDM2表达、MMR状态、POLE/POLD1状态等。所以目前没必要专门检测每一个患者的PD-L1表达水平。

“我个人认为没必要纠结PD-L1的表达水平，意义不大。我们要把注意力集中到开发新的药物上去。”李进表示。

受益者可能有谁

从治疗层面上来说，对于PD-1阴性、低表达人群，业内普遍认为双抗是目前的最优解。于是，康方生物（09926.HK）的卡度尼利单抗再次进入业内的视野。

卡度尼利单抗是一款双特异性抗体，靶向PD-1/CTLA-4两个靶点。9月30日，卡度尼利单抗获批联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。针对一线胃癌全人群患者。

根据康方生物今年4月公布的临床试验数据，中位随访18.69个月时，全人群里卡度尼利单抗联合化疗组的中位总生存期达到15个月（对照组为10.8个月）；PD-L1表达小于5人群的中位总生存期为14.8个月（对照组为11.1个月）；PD-L1大于等于5的人群中位总生存期尚未达到（对照组为10.6个月）。

胃癌患者的PD-L1表达水平对治疗效果有很大影响，从全行业数据来看，对PD-L1表达小于5的人群，PD-1抑制剂的治疗获益是相对有限的。

卡度尼利单抗前述研究共纳入610例中国患者，其中PD-L1表达小于1的患者占比为22.95%，PD-L1表达小于5的患者占比达到49.84%，占比数据远高于既往其他免疫疗法一线胃癌Ⅲ期研究已披露数据。

从这些临床数据来看，卡度尼利在PD-L1低表达、阴性患者中展现了相对不错的疗效，这区别于现有的PD-1单抗联合方案。这个产品也是目前唯一在PD-L1低表达、阴性患者中均展现不错疗效的双抗。

9月中旬，恒瑞医药SHR-1701的上市申请也获得国家药监局受理，这是一款靶向PD-L1/TGF-β的双抗，针对的适应证是HER2阴性胃/胃食管交界处腺癌的一线治疗。不过恒瑞医药没有披露SHR-1701针对PD-L1表达小于5人群的相关数据。