延寿20岁，二甲双胍太“神”了！Cell重磅：二甲双胍能全身性地抗衰老，尤其让大脑年轻6岁左右

衰老，是每个人都逃不开的话题。它是个渐进的过程，会诱发组织功能障碍和生理退化，最终导致一系列与衰老相关的疾病发生，包括：神经退行性疾病、心血管疾病和糖尿病等等，这也是人类“畏惧”衰老的重要原因之一。

于是，延缓衰老便成了“亘古不变”的话题——从九五至尊追求长生不老，到当代科学家对衰老奥义的不断探索，人类一直想弄清这个极其复杂的过程。随着科学不断推进，越来越多的证据表明，小分子药物、遗传操作、运动和饮食等干预措施均能有效地延长健康寿命。

这其中，“开启宇宙新纪元的钥匙”二甲双胍（Metformin）便脱颖而出。

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，可通过抑制肝脏葡萄糖的产生而发挥降糖作用。但如果光凭降糖功效，二甲双胍还不至于“封神”，日渐丰富的临床应用证据提示，二甲双胍还具有减重、保护心血管、降血脂、抗肿瘤、改善认知功能等，以及延长寿命的作用。

现有的、针对大量不同物种的研究，小到秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇，大到一些啮齿类动物，结果均显示：二甲双胍能够延长中位和最高寿命，有望成为抗衰老药物。那么，在更接近人类的动物“吗喽”中，二甲双胍是否能继续发挥抗衰的药效呢？

近日，中科院的研究团队在食蟹猴（cynomolgus monkeys）中进行了为期40个月的研究，从生理、成像、组织学和分子评估等多方面评估了二甲双胍对衰老的影响。“神药”果然没让猴失望，衰老时钟显示，服用二甲双胍使得猴子年轻了6.41岁，相当于人类的近20年！

更令人惊喜的是，二甲双胍还具有保护神经的作用，能够保护大脑结构和提高认知能力，使得大脑的衰老速度减缓了6年左右。

DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.021

本研究的重点实验对象为年龄13-16岁的雄性食蟹猴，相当于人类的40-50岁。研究者将受试猴随机分配到二甲双胍治疗组（O-Met）和对照组（O-Ctrl），其中O-Met组每天服用20mg/kg的“神药”，即人类糖尿病治疗的标准剂量。为了研究更加丰富，研究者还纳入了不同年龄层次的猴儿，分别是3-5岁的年轻组（Y-Ctrl）和10-12岁的中年组（M-Ctrl）。共48只。

想要有更直观的感受？还得靠“量化”衰老。研究者基于泛组织转录组学、DNA甲基组学、血浆蛋白质组学和代谢组学，开发了一套属于食蟹猴的创新衰老时钟。

衰老时钟

蛋白质组衰老时钟（proteinAge）显示，服用二甲双胍能使受试猴的年轻6.41岁。可以理解为一个快要退休的中年人突然回到了青壮年，堪称是“满60减20”。

当然，从各个器官层面来看，几乎所有的组织都恢复到了更年轻的状态。DNA甲基化年龄（DNAmAge）显示，大脑额叶、肺、肾脏（皮质）、肝脏和皮肤分别年轻了6.10岁、5.11岁、4.90岁、3.95岁和2.65岁；而所有13个组织的转录组变化时钟（transcriptAge）也被往前拨动，包括跟腱、肝脏、支气管、肌肉和肺，年轻了3.40-5.31岁。

从各个组织的角度看二甲双胍的延寿作用

考虑到额叶在DNAmAge中“返老还童”得最显著，研究者采用了snRNA-seq分析并训练了ElasticNet模型，以评估额叶的综合转录组图谱情况。

有趣的是，服用二甲双胍治疗之后，大多数的脑细胞类型都焕发出青春活力，表现为sn-transcriptAge的减少。当研究者将所有细胞类型的数据都整合到统一的模型中，大脑的“回春”变得具像化了，受试猴的额叶年龄年轻了5.90岁！

具体来说，抑制性神经元（InN）年轻了5.59岁，兴奋性神经元（ExN）年轻了5.45岁；此外，小胶质细胞、少突胶质细胞（OL）、星形胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞（OPC）分别年轻了6.86岁、6.79岁、6.08岁和5.70岁。

事实上，在衰老过程中，上述提及的ExN、InN、OL、OPC、小胶质细胞和星型胶质细胞里对神经元功能起到至关重要的基因都出现了下调，但二甲双胍治疗能使其逆转。相反，衰老过程中出现上调的通路，比如免疫反应的激活、补体激活以及TGF-b受体信号通路调控，则在服用二甲双胍之后恢复至较低的水平。

研究者总结道，二甲双胍能使与大脑衰老和神经退行性疾病进展相关的标志物恢复到年轻水平，包括SA-b-gal阳性细胞减少、p-Tau的积累以及MMP9等促炎因子的减少。也就是说，“神药”能有效地对抗衰老相关的细胞改变，全面地保护神经，使大脑重返“年轻态”。

二甲双胍对大脑的修复作用

没想到，二甲双胍竟是“长寿仙丹”。那么，它究竟是如何发挥抗衰老的作用呢？

研究者搭建了人胚胎干细胞（hESC）衍生神经元体外模型，发现二甲双胍可通过细胞自主机制延缓人类神经元的衰老。

具体来说，使用二甲双胍治疗后，核因子E2相关因子2（磷酸化Nrf2）的活性形式得到了恢复，伴随着Nrf2靶基因（如HO-1、NQO-1、SOD3、GPX2和GPX1）的上调，从而逆转了人类神经元的衰老。

此外，与对照组相比，二甲双胍组还有着更低的氧化应激水平，表明二甲双胍的处理还降低了脂质过氧化产物4-HNE的表达和ROS水平。

这些结果表明，Nrf2活性的升高介导了二甲双胍对猴子神经元的老年保护作用。换言之，二甲双胍主要通过激活Nrf2通路来延缓神经元以及大脑的衰老，这也是“神药”抗衰的关键机制。

二甲双胍的抗衰机制

综上所述，这项为期3年多的研究表明，二甲双胍能“全身性”地改善灵长类动物的衰老，包括11个系统的79种组织器官的“返老还童”，尤其是提高认知能力、延缓大脑衰老的能力巨大。

正如大型二甲双胍临床项目TAME的负责人Nir Barzilai教授所述，虽然死亡是不可避免的，但衰老并非如此。因此，我们也期待未来二甲双胍的作用不仅限于治疗疾病，而是为了延长健康寿命，让人类也能实现“返老还童”。

二甲双胍啊二甲双胍，莫非你真是“开启宇宙新纪元的钥匙”？

参考资料：

[1] Yang Y, Lu X, Liu N, Ma S, Zhang H, Zhang Z, Yang K, Jiang M, Zheng Z, Qiao Y, Hu Q, Huang Y, Zhang Y, Xiong M, Liu L, Jiang X, Reddy P, Dong X, Xu F, Wang Q, Zhao Q, Lei J, Sun S, Jing Y, Li J, Cai Y, Fan Y, Yan K, Jing Y, Haghani A, Xing M, Zhang X, Zhu G, Song W, Horvath S, Rodriguez Esteban C, Song M, Wang S, Zhao G, Li W, Izpisua Belmonte JC, Qu J, Zhang W, Liu GH. Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell. 2024 Sep 12:S0092-8674(24)00914-0. doi: 10.1016/j.cell.2024.08.021. Epub ahead of print. PMID: 39270656.

撰文 | Swagpp

编辑 | Swagpp

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