Med | 患者来源类器官在精准癌症医学中的应用

近年来，类器官技术的进步极大地推动了再生医学、药物开发和精准医学的发展。类器官是从成体干细胞或诱导多能干细胞（iPSCs）培养的三维（3D）结构，能够在体外模拟人体组织的复杂结构和功能。特别是患者来源类器官（PDOs），可以从不同类型的人体肿瘤中生成，为研究肿瘤异质性和空间组织提供了重要的模型。PDO的出现为癌症研究开辟了新途径，并通过深层次探索肿瘤微环境（TME），为个性化医学提供了强有力的支持。
传统的癌症研究模型，如小鼠模型和二维（2D）细胞培养，虽然广泛应用，但在成本、时间和伦理方面存在局限。尤其是小鼠模型与人类在生物学上的显著差异，影响了药物疗效的准确评估。而PDOs不仅能够克服这些问题，还能够更真实地再现人体肿瘤的物理和生物特性，成为研究肿瘤生物学、药物测试和生物标志物发现的重要工具。
随着美国FDA对PDOs作为新药开发替代方法的批准，PDOs的研究和应用正在快速发展。PDOs可以捕捉肿瘤内部的细胞异质性和组织特征，为研究癌症的发生、发展以及临床个性化治疗提供了更高的精确度。PDOs的共培养模型已被广泛应用于肿瘤微环境、免疫反应、药物耐药性等多方面的研究，为未来癌症治疗策略的优化提供了新思路。
近期，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所司龙龙发表在Med期刊，题为Patient-derived organoids in precision cancer medicine的综述涵盖了PDO培养以解决肿瘤微环境建模的各个方面，包括细胞外基质、气液界面和微流控培养，以及芯片上的器官。具体来说，作者讨论了PDOs作为临床前模型在基因编辑、分子谱分析、药物检测和生物标志物发现中的作用，以及它们在临床实践中指导个性化治疗的潜力。

文献来源

图示描述：
1)从患者来源类器官到个性化治疗：图1展示了从患者肿瘤样本到个性化治疗的整个流程，PDO的生成和应用过程贯穿其中。首先，从患者的肿瘤样本中提取组织，经过处理后，培养形成类器官。这些PDO能够保持原始肿瘤的组织结构和遗传特性，并且可以应用于体外药物筛选、基因编辑、分子分析等领域。图中还详细展示了PDOs在精准医学中的多重应用，包括肿瘤微环境的建模、体外药物筛选、生物标志物发现等。 进而阐述了PDOs的生成过程及其在癌症研究和个性化治疗中的关键角色。PDO能够更好地模拟患者肿瘤的微环境，为个性化治疗提供了强有力的工具。通过类器官模型，研究人员可以更深入地了解肿瘤的复杂特性，并依据患者的特异性进行精准治疗方案的设计。

图1 从PDOs到个性化治疗

2)肿瘤微环境的3D建模：图2展示了通过PDOs进行肿瘤微环境（TME）建模的两种方法。上方的图展示了传统的PDOs与细胞外基质（ECM）中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞和内皮细胞（ECs）的共培养，重建了复杂的TME。图中展示了微流体技术的应用，通过对肿瘤碎片进行气-液界面（ALI）培养，保持了原有的TME特性。同时详细展示了两种不同的3D建模方法，并将PDOs与免疫细胞、CAFs等细胞共同培养，模拟了真实肿瘤中的细胞间相互作用。通过这种方式，研究人员能够研究肿瘤在不同微环境中的行为，特别是免疫系统如何与肿瘤相互作用。这为癌症治疗的研究，特别是免疫治疗，提供了新的视角。

图2 PDO培养中TME的三维建模

3)基因编辑与类器官模型：图3展示了PDOs与CRISPR基因编辑技术的结合。在这张图中，展示了如何通过CRISPR技术对正常上皮细胞或类器官进行基因编辑，以引入致癌突变或敲除关键抑癌基因（如APC、KRAS、TP53等），从而构建肿瘤类器官模型。通过这种方法，研究人员能够在体外模拟癌症的发生过程，并研究肿瘤的基因组演化。 核心在于展示基因编辑技术在PDOs中的应用，尤其是CRISPR技术如何帮助模拟癌症的发展过程。通过这种手段，研究人员不仅能够研究癌症的致病基因，还能够测试针对这些基因的药物，为药物开发提供实验平台。

图3 用于建模肿瘤发展和发现癌症基因的工程PDOs基因编辑

4)PDOs在药物发现和精准医学中的应用：图4展示了PDOs在药物筛选和精准医学中的应用，顶部展示了PDOs在药物发现的各个阶段的应用，底部则强调了PDOs如何在个性化治疗策略中发挥作用。通过组学分析，研究人员能够识别出与患者肿瘤相关的基因突变、药物反应，进而指导个性化治疗方案的制定，强调了PDOs在药物筛选和精准治疗中的潜力。PDOs不仅保留了患者肿瘤的遗传特性，还能够通过药物筛选测试患者对不同治疗的反应。通过这种个性化的分析，研究人员可以更好地为患者量身定制治疗方案，提高治疗的有效性和精确度。

图4 类器官和PDOs在药物发现和精准医学中的应用

5)三维肿瘤器官芯片的建模：图5展示了通过PDOs构建肿瘤器官芯片（OoC）的过程。这张图强调了PDO与多种科学技术的结合，包括微流体技术、细胞生物学、组织工程等，形成复杂的肿瘤微环境模型。通过这些技术，研究人员能够模拟肿瘤的多细胞结构、物理力学和生物化学信号传导，展示了器官芯片技术如何结合PDOs，模拟肿瘤的真实微环境。这种先进的技术为肿瘤生物学的研究提供了更加精确的工具，能够在体外模拟患者体内的生理状态，从而提高药物筛选和治疗方案开发的准确性。

图5 PDO生物样本库的建立与应用

全文总结：
总之，这些研究共同强调了作为分子和生化分析工具的巨大潜力，提供了对肿瘤生物学更准确和全面的理解，并为更有效的治疗策略铺平了道路。

参考文献：Tong L, Cui W, Zhang B, Fonseca P, Zhao Q, Zhang P, Xu B, Zhang Q, Li Z, Seashore-Ludlow B, Yang Y, Si L, Lundqvist A. Patient-derived organoids in precision cancer medicine. Med. 2024 Sep 19:S2666-6340(24)00343-X. doi: 10.1016/j.medj.2024.08.010. Epub ahead of print. PMID: 39341206.