2024 ESMO│闫敏教授：HER2+乳腺癌脑转移药物治疗再添新证据

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专家解读DB12更新，T-DXd为HER2+晚期乳腺癌脑转移治疗提供有力证据

乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性肿瘤之一[1]，同时也是中枢神经系统（CNS）转移最常见的实体肿瘤之一，其中脑实质转移尤为突出[2]。其中，人表皮生长因子受体2（HER2）表达是高危因素之一，与阴性（HER2-）患者相比，HER2低表达和HER2+患者的脑转移风险显著增加，发生率分别为5.1%、8.5%及10.1%[3]。由于血脑屏障（BBB）的存在，大部分药物难以在颅内形成有效的药物浓度，能够有效控制脑转移病情进展的治疗手段有限，导致乳腺癌伴脑转移患者的生存期相对较短。近年来，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的抗体偶联药物（ADC）药物在乳腺癌领域快速崛起，并在HER2+和HER2低表达乳腺癌脑转移中获益显著，为乳腺癌脑转移患者带来了新的治疗选择。

9月13日至17日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那隆重召开。会议期间，几项关于ADC药物治疗乳腺癌脑转移的最新研究结果相继公布，其中DESTINY-Breast12（DB12）研究备受瞩目。借此契机，我们特别邀请河南省肿瘤医院闫敏教授对乳腺癌脑转移的相关研究内容进行深入解读，分享独家见解。

局部治疗与系统干预：乳腺癌脑转移的综合治疗策略仍存困境

局部治疗是乳腺癌脑转移的主要治疗手段，目前在诊疗指南中仍然是优先推荐，常见的局部治疗手段包括手术、立体定向放射治疗（SRS）和全脑放射治疗（WBRT）等。治疗方案的选择主要依据多个因素，包括患者的身体状态、CNS症状、脑转移灶的数量、大小与分布等。局部治疗的优点在于对脑转移灶针对性强、起效迅速，能够短时间内缓解患者症状；缺点在于伴随神经认知等不良反应的风险，包括手术相关的并发症，放射治疗相关损伤等，且疾病进展后很难再次应用[4]。

近年来，针对HER2表达乳腺癌脑转移的一些系统治疗方案，包括化疗、大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和ADC均在HER2+乳腺癌脑转移患者中进行了探索。其中因受限于BBB的通透性，大分子抗HER2单克隆抗体高剂量曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合用于乳腺癌脑转移的客观缓解率（ORR）仅为11%[5]。小分子TKI药物联合方案取得了相对较高的ORR，不同程度地延长了患者的中位无进展生存期（mPFS），约为3.1-11.3个月[6-9]，其中以PERMEATE研究探索的吡咯替尼联合卡培他滨方案治疗新发脑转移取得了不弱于局部治疗的近期和长期疗效，在未经放疗的乳腺癌脑转移患者中，颅内ORR（iORR）可达到74.6%[7]，中位总生存期（mOS）为35.9个月[10]，展现了系统治疗在乳腺癌脑转移中的疗效，提示了乳腺癌脑转移系统治疗的新方向。此外，新型靶向HER2的ADC药物T-DXd在HER2+和HER2-low的脑转移治疗中也进行了初步探索。

既往研究证实：ADC药物为HER2+乳腺癌脑转移患者提供新的治疗思路

T-DXd是由曲妥珠单抗和高活性拓扑异构酶I抑制剂载药通过可裂解的四肽连接子偶联而成的新型ADC药物。前期临床前研究表明[11]，T-DXd在HER2+乳腺癌脑转移PDX小鼠模型中显示出CNS治疗活性。既往多项临床研究表明，T-DXd在HER2+乳腺癌脑转移患者中体现出良好疗效，在治疗乳腺癌脑转移方面积累了丰富的循证证据。

2023年ESMO大会上公布了一项汇总DB01、02和03研究中基线伴脑转移患者的疗效的探索性汇总分析[12]，包括既往接受治疗的稳定性脑转移患者和未接受治疗的活动性脑转移患者。研究结果显示在稳定性脑转移患者中，T-DXd组的iORR为45.2%，中位CNS PFS为12.3个月，相比对照组降低了41%的CNS进展或死亡风险；在活动性脑转移患者中，T-DXd组的iORR为45.5%，中位CNS PFS为18.5个月，相比对照组降低CNS进展或死亡风险81%。

一些真实世界研究和小样本前瞻性研究探索了T-DXd在HER2+乳腺癌脑转移中的疗效。此外，一项纳入10项T-DXd治疗HER2+乳腺癌脑转移患者研究的荟萃分析 [13]中，患者包括128例活动性脑转移，169例稳定性脑转移。结果显示T-DXd用于HER2+乳腺癌脑转移的mPFS为15个月，在稳定性和活动性脑转移患者亚组中，ORR分别为64%和61%（P=0.78），这项研究结果为T-DXd在HER2+乳腺癌脑转移患者的应用提供了真实世界的证据。

一项前瞻性II期临床试验的TUXEDO-1研究中，纳入了15例HER2+乳腺癌活动性脑转移患者, 总体CNS ORR为73.3%[14]，中位随访26.5个月后，患者mPFS为21个月[15]，提示T-DXd在活动性脑转移患者中的良好疗效。

2024年ESMO公布的DB12研究，首次展示了T-DXd治疗乳腺癌脑转移患者的大型前瞻性研究结果。

DB12数据再证：T-DXd在脑转移乳腺癌患者中的持久疗效

DB12是一项IIIb/IV期研究，评估了T-DXd 在既往接受过治疗的HER2+晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性 [16]。研究共纳入504名受试者，根据是否存在脑转移将其分为两组：脑转移队列（263例）和非脑转移队列（241例）。基线脑转移队列的主要终点是PFS，次要终点包括CNS PFS、CNS ORR和ORR（基线伴脑转移队列）以及安全性。

结果显示，脑转移队列mPFS达到了17.3个月，12个月PFS率为61.6%，12个月CNS PFS率与之相当，达到58.9%，意味着T-DXd全身和颅内疗效非常接近；在脑转移患者中，77例稳定性脑转移的CNS ORR为79.2%；61例活动性脑转移患者的CNS ORR为62.3%，其中未经治疗的活动性脑转移23例，CNS ORR高达82.6%。

尽管该研究为非随机对照研究，但该研究结果和纳入患者群体却有重要参考价值，不仅为临床治疗乳腺癌脑转移提供了新选择，也增强了对系统治疗方案的信心，或将为乳腺癌脑转移带来新的治疗路径，并对临床治疗带来新的思索。

追本溯源：ADC药物在脑转移肿瘤中的机制探讨

由于BBB的存在，大分子药物通常在颅内抗肿瘤活性方面表现不佳，难以在脑实质内形成有效的药物浓度。2024年AACR大会公布的一项临床前研究致力于探讨ADC大分子药物是否有能力有效穿越BBB并发挥抗肿瘤活性[17]，研究结果展示了TROP2 ADC药物Dato-DXd对小鼠模型颅内肿瘤的抑制效果明显，并且可以分布到局部肿瘤微环境中。新型ADC在乳腺癌脑转移中的疗效，可能得益于本身的特性及其独特结构。通过可裂解连接子以及膜通透性载荷，使其能够进入CNS，以及肿瘤旁观者杀伤效应达到广泛的杀伤效果。也可能受到其他因素（如DAR）的影响，拥有高药物偶联比（DAR）的ADC药物，相比于低DAR的ADC药物，能显著提升在CNS中的递送效率及抗肿瘤效果[18]。不同ADC药物在脑转移中的疗效不尽相同，研究表明中枢神经系统对ADC药物的摄取具有很大的异质性[19,20]。载荷同为拓扑异构酶抑制剂的SHR-A1811在一项前瞻性、多队列研究中，单药队列25例HER2+乳腺癌脑转移患者的CNS ORR达到84%[21]，为以拓扑异构酶抑制剂为载荷的ADC药物在脑转移中的有效性提供了相互印证的数据。

联合治疗新前沿：ADC药物在HER2+乳腺癌脑转移中的新机遇

目前，以T-DXd为代表的新型ADC药物积累了丰富证据，在HER2+脑转移患者中观察到了较高的ORR，能够迅速减小颅内肿瘤体积，为患者提供了延缓局部治疗（尤其是全脑放疗）的机会，同时也为临床治疗路径带来新的思考，如何权衡局部治疗与全身治疗带给患者的获益，更准确地把握局部治疗和系统治疗的切入时机，制定出最适合患者的治疗计划。

ADC药物在单药治疗取得显著进展的同时，也在联合治疗策略上展开了积极探索，对脑转移患者提供了新的潜在治疗方向。目前，多个相关研究正在进行中，例如单臂、开放标签的II期研究HER2CLIMB-04旨在评估T-DXd联合图卡替尼的协同作用[22]；单臂SHR-A1811前瞻性、多队列研究中，也在探索SHR-A1811联合吡咯替尼、SHR-A1811联合贝伐珠单抗对HER2+乳腺癌脑转移的疗效（NCT05769010）。这些研究正在积极推进，期待未来有更多临床数据发布。这些联合治疗策略有望提高疗效、克服单一疗法所面临的耐药性问题，进一步推动HER2+乳腺癌脑转移药物治疗策略，为患者带来新的希望，也为临床医学提供更为广阔的治疗视角。

专家简介

闫 敏 教授

• 河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心 副主任

• 主任医师 医学博士

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会 常务委员

• 中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会 常务委员

• 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组 常务委员

• 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会 常务委员

• 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会 委员

• 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员

• 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组 副主任委员

• 河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会 副主任委员

• 河南生命关怀协会乳腺专业委员会 副主任委员

• 河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会 副主任委员

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参考文献：

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