2024 ESMO | 张仕蓉主任：洞见NSCLC分子检测研究进展，探索肺癌精准诊疗未来

前言

一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于2024年9月13~17日在西班牙巴塞罗那成功举行。来自世界各地的杰出学者和临床医生齐聚一堂，共同探索癌症治疗的新突破。肺癌是全球发病率第一的恶性肿瘤[1]，亦是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[2]。在这次盛会中，人工智能（AI）、液体活检等多项肺癌领域前沿研究成果为临床筛选优势人群、预测患者预后、选择个性化治疗等提供了新思路。本期特别邀请西湖大学医学院附属杭州市一医院临床分子诊断中心的张仕蓉主任解读2024 ESMO肺癌分子研究领域内的最新研究进展，并深入分析肺癌精准医疗的未来发展方向。

专家简介

- 张仕蓉 教授 -

• 医学博士，副研究员，遗传咨询师，硕士生导师

• 西湖大学医学院附属杭州市一医院临床分子诊断中心主任

• 杭州市十大青年科技英才

• 中国临床肿瘤学会肿瘤生物标志物委员会 常委

• 中国抗癌协会肿瘤基因诊断专业委员会 委员

• 中国抗癌协会抗癌药物专业委员会 常委

• 浙江省数理协会精准诊疗专业委员会 常委

• 浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会 委员

• 浙江省抗癌协会肺癌专业委员会青委 副主委

• 主持国家自然科学基金、省自然科学基金重点、省部共建重点项目等7项，获得浙江省卫生医药科技奖一等奖及杭州市科技进步一等奖，近5年以第一作者或通讯作者在Nature commun, Cancer Commun, Cancer Lett等期刊发表SCI论文35篇，以第一发明人获国家发明专利2项，以第一执笔者撰写全国/省内分子诊断专家共识2部

肺癌精准治疗的基石：EGFR突变

NSCLC的EGFR评估：一种分子检测前的AI分析方法（摘要号：1178P）

EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因之一。在亚洲人群中，EGFR的突变率高达 35%～50%[3]，相当一部分亚洲NSCLC患者可能从EGFR靶向治疗中获益。EGFR基因检测对于指导治疗、预测疗效、监测耐药等方面都具有重要意义。目前临床常用的检测方法包括聚合酶链反应（PCR）检测、Sanger测序法和二代测序（NGS）等。然而，传统检测方法面临着周期较长、活检样本组织要求高、成本高昂等诸多挑战。

基于AI的全切片扫描（WSI）图像分析可作为快速筛查工具来选择适合检测的组织样本，避免过度消耗宝贵的组织样本。基于此，研究者建立了基于WSI的AI分析模型，该模型经260例患者的数据验证，AUC为0.93，特异性为0.90，灵敏度为0.88；在6300例患者的独立验证集中，AUC值仍高达0.89，阴性/阳性预测值（NPV/PPV）分别为：0.71，0.90。在实时（IRT）风险评估队列中，使用相同的阈值，NPV=0.78；PPV=0.64[4]。可见，在临床中运用此类分析模型，能够进行快速预测，为检测策略优化指导（例如，结果阳性时优先考虑确认EGFR突变情况，结果阴性时优先考虑进行全基因组学检测），进而提高临床检测的效率和准确性。

专家评述

张仕蓉教授

西湖大学医学院附属杭州市一医院

当前，针对EGFR突变的基因检测技术纷繁多样，各有千秋，而AI的融入则为临床检测策略的优化开辟了新路径。AI不仅可作为EGFR突变初步筛选与分流检测的有效工具，更有望随着IRT数据的不断精细优化与整合，AI模型性能将持续增强，进而更精准地契合临床检测的实际需求。

与此同时，AI技术的迅猛发展在肺癌诊疗领域展现出前所未有的潜力。从肺癌的定性分析、组织学亚型判定，到分子学特征剖析、患者预后预测，乃至生物标志物的精准定量等，AI均展现出广泛的应用前景。具体而言，在组织学亚型判断方面，研究[5]显示，在冷冻切片、石蜡包埋组织及活检标本中，AI均表现出和病理医师相当的腺癌、鳞状细胞癌识别能力，该AI模型的AUC高达0.97，展现出较高的诊断价值，但该模型无法识别分化特征不明显的肿瘤。与免疫组化技术相结合的AI模型，可基于腺癌和鳞状细胞癌常见鉴别指标（含TTF-1、p63、CK5/6等），协助病理医师对分化特征不明显的肺癌分型；在肺癌分子学特征预测领域，基于训练神经网络发现AI模型可通过病理图像预测EGFR、KRAS、STK11、TP53等基因改变，其准确率为73.3%~85.6%[6]，预示着AI模型有望协助病理医师快速初筛肺癌样本中的突变基因信息。尽管AI在推动病理诊断精准化方面取得了一定进展，但其发展之路仍非坦途。特别是理论上AI判读的可解释性尚无定论，应用中训练集注释成本过高。不过，AI无疑开启了精准病理诊断新时代，其赋能决策的能力预示着未来或将成为病理医师日常诊断流程中不可或缺的一部分。

新兴靶点的崛起：MET异常

非鳞NSCLC患者中c-Met蛋白过表达动态变化分析（摘要号：165P）

c-Met蛋白在NSCLC中常发生过表达，且与患者的不良预后紧密相关。因此，靶向c-Met药物的研究也尤为关注NSCLC亚群中的c-Met蛋白过表达状态。然而，对于c-Met蛋白过表达状态的最佳评估时机目前尚无定论。

本次大会中公布的一项研究纳入了非鳞NSCLC患者在初始诊断和治疗后的样本，以探讨c-Met蛋白过表达随时间变化情况。研究发现[7]，81%的患者在初始诊断和治疗后，其c-Met蛋白过表达状态保持一致；19%的患者在整个肿瘤进展过程中经历了c-Met蛋白表达状态的改变，这可能与EGFR突变状态有关。该研究不仅强化了初始诊断样本对于准确评估c-Met蛋白表达状态的重要性，同时也显示出在疾病复发或进展时进行c-Met蛋白再评估的迫切需求。

图1：（A）治疗前后患者的c-Met过表达状态；（B）EGFR突变状态与c-Met过表达一致性的关系

评估 c-Met蛋白过表达和其他生物标志物并存对患者预后影响（摘要号：1303P）

一项美国真实世界回顾性研究通过免疫组织化学（IHC）对Caris Life Sciences™的转移性非鳞NSCLC患者的存档组织样本进行c-Met蛋白表达水平评估，并将患者数据与ConcertAI real-world Data 360™（RWD360）数据库链接。本次大会中报告了该研究的中期分析结果。

结果显示[8]，在383例EGFR野生型NSCLC患者中，c-Met蛋白过表达的发生率为20.6%。METex14跳跃突变的总体发生率是3.7%，但其在c-Met蛋白过表达的患者中为12.2%；MET扩增的总体发生率为0.8%，其在c-Met蛋白过表达的患者中为1.2%。这表明c-Met蛋白过表达是一种普遍存在的生物标志物，它与MET ex14跳跃突变、MET扩增的重叠有限。与c-Met低表达/无表达的患者相比，c-Met高表达的患者从一线治疗开始至肿瘤治疗失败时间（TTNT-D）较短（2.9个月vs. 4.3个月）。

图2：（A）MET异常发生率和重叠情况；（B）c-Met蛋白的表达水平与TTNT-D的关系

专家评述

张仕蓉教授

西湖大学医学院附属杭州市一医院

MET是NSCLC中重要的驱动基因之一，其通过激活多种通路影响肺癌细胞的存活、增殖和侵袭。常见的MET异常包括MET ex14跳跃突变、MET 基因扩增、MET蛋白过表达。其中，MET蛋白过表达在EGFR-TKI经治的晚期NSCLC患者的发生率高达30.4%~37.0%，而在未经治疗的晚期NSCLC中，西方人群的总体发生率为35%~72%，中国人群的总体发生率为17.5%~63.7%[9]。基于中国庞大的肺癌人群基数和MET蛋白过表达较高的发生率，这部分患者的精准诊疗需求不可小觑。

MET蛋白过表达在NSCLC MET抑制剂的临床应用中具有潜在指导价值。《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024》[10]推荐晚期NSCLC 患者通过IHC方法进行MET蛋白过表达检测，这有助于精准筛选后续从靶向治疗中获益的人群。此外，也需要关注MET蛋白表达的全程动态变化，以便临床医生及时调整治疗策略，应对疾病的演变。

精准检测是精准治疗的前提。为提高MET IHC检测结果的准确性和一致性，《非小细胞肺癌MET免疫组织化学检测和判读标准中国专家共识（2023版）》[9]对MET IHC检测样本（首选组织学样本）、检测平台（选用循证医学证据充足的检测平台和抗体）、判读标准（参考 Clinical Score 标准等）及检测报告形式进行了规范，以期进行高质量MET IHC检测。

优化德曲妥珠单抗（T-DXd）的临床应用：HER2检测（摘要号：172P）

HER2在乳腺癌、肺癌、胃癌及尿路上皮癌等多种恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。然而，HER2在实体瘤中的真实表达情况及其在临床实践中的意义尚未完全明确。

本次研究者们分析了24种癌症类型的653例患者的HER2状态，IHC结果按照美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）评分标准进行评估：0（无表达）、1+、2+或3+。结果显示[11]，HER2 IHC 3+发生比例最高的肿瘤类型为唾液腺肿瘤（16.7%，n=1）、食管/食管胃结合部癌（10.3%，n=3）、乳腺癌（9.1%，n=6）、卵巢/输卵管癌（6.7%，n=3）和胆管癌（3.6%，n=2）。HER2 IHC评分显示，3.1%为IHC 3+（n=20）、13.2%为IHC 2+（n=86）、19.8%为IHC 1+（n=129）。CNV分析显示，3.1%的患者（n=20）为HER2基因拷贝数扩增阳性（拷贝数CN＞6），3.5%（n=23）为中间型（CN≥6，且统计置信度低）。此外，3.1%的患者（n=20）携带致病性HER2突变。不同肿瘤类型的HER2 扩增和过表达情况存在显著差异。在扩增阳性队列中，75%的患者显示为IHC 3+状态，而中间型组仅为8.7%。值得注意的是，在携带HER2突变的患者中，仅有5%的患者IHC 3+。

图3：HER2突变的分布

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张仕蓉教授

西湖大学医学院附属杭州市一医院

HER2变异在NSCLC中展现出多样化的形态，涵盖突变、扩增及过表达三种主要类型。HER2突变在中国NSCLC人群中发生率约为2%-4%；HER2扩增的发生率约为1.7%；HER2过表达的发生率约为15.4%[12]。目前，NCCN[13]、CSCO[10]等国内外权威指南均推荐将HER2检测纳入NSCLC的诊断流程中。《非小细胞肺癌HER2基因变异临床诊疗实践专家共识》[12]更是明确指出，强烈建议将HER2突变与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驱动基因同时检测。

此外，HER2在多种实体瘤中的复杂表达模式，进一步突显了优化HER2检测策略对于提升T-DXd等靶向治疗效果的迫切需求。然而，肺癌HER2突变的检测面临HER2突变类型复杂多样、检测技术要求高、样本处理复杂等难题。此外，HER2表达的检测方面，IHC检测亦面临样本处理难题、病理解读差异及检测抗体选择多样性等挑战。因此，临床实践中亟需加强病理检测的标准化与规范化建设，提升病理医生的专业技能与培训水平，并积极探索引入新技术如人工智能辅助判读等，以提高HER2检测的准确性和一致性。

检测技术的革新: ctDNA/ ctRNA检测

通过ctDNA/ctRNA检测支气管镜体液标本进行肺癌分子诊断的准确性分析（摘要号：1187P）

为了评估ctDNA和ctRNA在支气管镜液标本中检测致癌突变的诊断准确性，研究者们在Tenon医院APHP（Tenon Hospital APHP）进行了一项单中心回顾性研究。该研究的研究对象为2022年4月至2024年1月期间接受支气管抽吸或支气管肺泡灌洗并进行支气管镜检查的患者，这些患者同时接受了ctDNA和ctRNA检测，并将支气管镜液的分子检测结果与组织学样本的分子诊断结果进行比较[14]。

结果共纳入31例患者,中位年龄为71岁，52%为男性，77%为吸烟者，68%被诊断为IV期。58%的患者确定了外周病变，61%的支气管镜检查显示支气管内异常。支气管镜液标本的ctDNA和ctRNA分子分析鉴定出KRAS突变（n=10）、EGFR突变（n=3）、MET ex14突变（n=1）、BRAF突变（n=1）和PIK3CA突变（n=2）以及CD74-ROS1突变（n=1），总检出率为58%。检测结果的中位周转时间为12天。尽管23%的ctRNA检测因技术困难而未能完成分析，但所有ctDNA检测均已完成分析。与组织学样本的分子分析相比，液体活检的总体灵敏度和特异性分别为73.7%和71.4%（支气管镜检查异常患者分别为91.6%和66.6%，支气管镜检查正常患者分别为42.8%和75%）。相比之下，仅有8.3%的支气管镜检查正常患者和57.9%的支气管镜检查异常患者实现了组织学诊断。可见，通过支气管镜进行的液体活检是一种有前景的肺癌分子诊断和管理方法。

探索TRACERx队列中超灵敏的ctDNA 检测，包括其用于患者分层和疾病复发的早期检测（摘要号：LBA9）

该研究对TRACERx队列中432例NSCLC患者术后的3005份血浆样本进行ctDNA检测。分析过程中采用了NeXT Personal™技术，这是一种超灵敏的肿瘤检测手段，能够追踪多达1800个肿瘤特异性变异，其检测灵敏度可达1-3个变异/百万（PPM）。

分析结果显示[15]，在手术切除后10-120天进行的landmark ctDNA检测对临床复发的敏感性为61%，94%的非复发患者检测结果为阴性。非复发患者的中位随访时间为1826天。在42%的Landmark节点ctDNA阳性患者中，观察到低于80 PPM（TRACERx中先前发表方法的95%检测限）的低水平ctDNA，并且与Landmark节点ctDNA阴性ctDNA负荷更高相比，这些低水平ctDNA的患者与中位OS显著相关（＜80 PPM vs 阴性：OS的校正HR：3.7，无病生存期[DFS]：3.6；＜80 PPM vs ≥80 PPM：OS：0.3，DFS：0.3，所有p＜0.001）。辅助化疗期间，ctDNA清除与良好的临床结局相关，而纵向血浆样本中ctDNA阳性则可预测不良结局（OS的校正HR为18.8，95%CI 9.6-36.7，p＜0.001）。

图4：Landmark节点ctDNA水平与OS的关系

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张仕蓉教授

西湖大学医学院附属杭州市一医院

液体活检，作为一种微创且高效的检测技术，在肿瘤诊疗的全链条——从早期诊断、病情动态监测到预后精准评估中，均展现出巨大的应用潜力和广阔前景。其中，ctDNA检测尤为引人注目，它能够精准捕捉基因组突变信息及肿瘤内部的异质性特征，为临床实施更加细致化的患者分层管理策略开辟了新路径。ctRNA是近年来在液体活检领域中新兴的一种生物标志物，其在采集和提取上有一定的难度[16]。

ctDNA微小残留病灶（MRD）检测作为NSCLC根治性治疗后的一个重要预后因素，国内学者的系列回顾性研究也进一步证实MRD有助于评估当前治疗的效果，能够早期识别具有复发风险的患者，为临床提前干预或药物假期提供机会。但目前临床仍存在包括检测技术的标准化、成本效益分析、如何将MRD检测结果整合到临床实践中等一系列挑战。未来临床需要进一步前瞻性干预性临床研究验证其应用价值，并探索如何优化检测策略以提高其在NSCLC管理中的实用性。

小结

总之，肺癌的精准医疗正通过多角度的分子探索得到不断推进。在这一领域，关键分子标志物如EGFR、MET、HER2等在肺癌治疗中扮演着至关重要的角色。这些标志物不仅是治疗靶点，也是个性化治疗方案设计的关键因素；AI技术在重塑肺癌病理诊断方面正逐步展现出巨大的潜力，其可作为临床强有力的辅助工具，减少医生的工作负担，而且可能改变目前的医疗模式，促进医疗资源的均衡发展；非侵入性检测技术，如液体活检，已经成为肺癌管理中不可或缺的一部分。这些技术不仅减少了患者接受侵入性手术的风险和不适，而且为临床提供实时的分子信息，进而指导治疗决策；超灵敏检测技术的发展，使得我们能够以前所未有的精度捕捉肿瘤的微妙变化。展望未来，我们期待更多创新技术的涌现，以及更多突破性研究成果的公布。这些进步将共同推动肺癌治疗向更个性化、更有效的方向发展，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。通过跨学科合作和技术创新，我们有望实现肺癌治疗的新突破，迈向治愈肺癌的新纪元。

参考文献：

[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.

[2] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):page. DOI: 10.1016/j.jncc.2024.01.006

[3] MELOSKY B，KAMBARTEL K，HNTSCHEL M，et al.Worldwide prevalence of epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer: a meta-analysis[J].Mol Diagn Ther，2022，26（1）：7-18.

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[5] Koh, J., Go, H., Kim, M. Y., Jeon, Y. K., Chung, J. H., & Chung, D. H. (2014). A comprehensive immunohistochemistry algorithm for the histological subtyping of small biopsies obtained from non-small cell lung cancers. Histopathology, 65(6), 868–878.

[6] Shelhamer, E., Long, J., & Darrell, T. (2017). Fully Convolutional Networks for Semantic Segmentation. IEEE transactions on pattern analysis and machine intelligence, 39(4), 640–651.

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[10] 2024中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南.

[11] HER2 expression across solid tumors and real-world implications for use of fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-Dxd) . 2024 ESMO, 172P.

[12] Shirong Zhang, Wenxian Wang, Chunwei Xu, et al. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non–small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023;14:91–104.

[13] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（Version 5.2024）

[14] Molecular diagnosis of lung cancer via ctDNA and ctRNA detection on bronchoscopic fluid specimens from 31 patients: A retrospective analysis. 2024 ESMO, 1187P.

[15] Clinical insights from ultra-sensitive tumour-informed ctDNA tracking across the TRACERx cohort. 2024 ESMO, LBA9.

[16] 卢仁泉, 王砚春, 郭林. 循环肿瘤RNA在肿瘤临床诊疗中的应用进展[J]. 中华检验医学杂志, 2021, 44(3):6. DOI:10.3760/cma.j.cn114452-20201217-00904.

本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-144620

有效期：2024-12-28

编辑：Axsean

审校：Axsean

排版：Yian

执行：Aurora

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