2024 ESMO胃癌诊疗前沿探索，新型药物的持续发展继续推动胃癌诊疗变革

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聚焦2024 ESMO，回顾胃癌药物治疗新进展。

2022年全球恶性肿瘤新增199.76万例，其中胃癌新发病例为96.88万，是全球第五大常见恶性肿瘤，疾病负担较为严峻[1]。近年来，胃癌领域取得了诸多学术成果，靶向、免疫及其联合治疗方案的临床研究取得了显著疗效，不断更新胃癌诊疗指南，为胃癌患者的治疗提供新的希望和方案。在刚刚结束的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，胃癌领域取得了多项突破性进展，涵盖免疫药物、CLDN18.2和HER2靶向治疗，以及其他新药的临床研究结果。这些研究成果将进一步推动胃癌治疗领域的科学发展，本文精选ESMO年会中部分前沿进展，整理重点内容如下，以飨读者。

Moonlight研究最终结果：改良FOLFOX±纳武利尤单抗＋伊匹木单抗 vs FLOT+纳武利尤单抗用于未经治晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者（LBA59）

Moonlight是一项四臂、研究者发起的Ⅱ期研究，比较了mFOLFOX+纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案与FOLFOX诱导治疗后序贯纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案用于既往未经治疗的HER2阴性晚期/转移性胃癌或胃食管交界腺癌（以下简称胃癌）患者的疗效和安全性。研究共纳入263例患者，A组（mFOLFOX+纳武利尤单抗+伊匹木单抗，n=60）、B组（mFOLFOX，n=60）、A1组（mFOLFOX+纳武利尤单抗+伊匹木单抗同时给药，n=30）、A2组（FOLFOX+纳武利尤单抗+伊匹木单抗序贯给药，n=60）和C组（FLOT+纳武利尤单抗，n=52）。主要终点是意向治疗（ITT）人群的A组与B组的无进展生存期（PFS），以及A2组与C组的6个月PFS率。主要次要终点是PFS、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）[2]。

结果显示，化疗联合双免同时给药的获益不如单纯化疗方案，中位PFS分别为5.8个月和6.6个月（P=0.734），中位OS分别为10.1个月和12.5个月（P=0.825）。即使在对免疫治疗响应比较好的CPS≥1的患者中，双免用药方案也不如单纯化疗。另外，双免同时给药的疗效与序贯给药无统计学差异，PFS分别为5.8个月和4.0个月，6个月PFS率分别为47.8%和30%，OS分别为10.1个月和7.6个月。C组（FLOT+纳武利尤单抗）的中位OS达到14.6个月，ORR为56%，其原因可能在于C组纳入的PD-L1阳性（CPS≥1）患者最多，达65%。

图1. C组PFS和OS结果

在安全性方面，所有治疗组的毒性均可管理，但双免疫检查点抑制治疗方案毒性增加。总体而言，（1）化疗的基础上联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗，疗效没有叠加，但毒性增加。（2）化疗序贯免疫的疗效同样并未提高。（3）FLOT联合纳武利尤单抗是可行的，且可能与疗效改善相关。

SHR-1701对比安慰剂联合化疗（CAPOX方案）一线治疗HER2阴性胃癌/胃食管结合部腺癌的Ⅲ期研究（LBA60）

SHR-1701是一种双特异性抗体，由靶向PD-L1的IgG4单抗与转化生长因子β受体II（TGF-βIIR）的细胞外结构域偶联而成，可发挥双重作用机制：①阻断PD-1/PD-L1信号通路；②通过中和TGF-βRⅡ改善肿瘤微环境，从而增强免疫治疗疗效。本次ESMO大会中报道了SHR-1701用于HER2阴性晚期胃癌一线治疗的Ⅲ期研究结果[3]。

研究共纳入731例患者，随机分配至SHR-1701联合化疗组（n=365）或安慰剂联合化疗组（n=366）。截至2024年5月20日，中位随访时间为8.5个月。在PD-L1 CPS≥5的患者中，与安慰剂联合CAPOX组相比，SHR-1701联合CAPOX组显著延长中位OS，分别为16.8个月和10.4个月（HR=0.53，P＜0.0001）；在ITT人群中，SHR-1701联合CAPOX治疗组同样获得OS显著改善，分别为15.8个月和11.2个月（HR=0.66，P＜0.0001），达到了主要终点。

图2. 在PD-L1 CPS≥5和ITT人群中的OS获益

该研究结果表明，不论在PD-L1 CPS≥5的亚群还是在ITT人群中，SHR-1701联合CAPOX方案相较于安慰剂+CAPOX均展现出了具有统计学显著性和重要临床意义的OS获益，为HER2阴性G/GEJA的治疗开辟了新的可能。

Osemitamab联合纳武利尤单抗和CAPOX一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者（TranStar102，1419P）

Osemitamab是一种高亲和力、人源化CLDN18.2单克隆抗体，具有较高的CLDN18.2结合亲和力和较强的抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）。临床前研究证实Osemitamab与抗PD-1抗体和化疗具有协同作用。TranStar102（NCT04495296）是一项在中国开展的多中心、开放标签、多队列Ⅰ/Ⅱa期研究，旨在评估Osemitamab单药或联合方案在局部晚期不可切除或转移性实体瘤的安全性、耐受性和疗效。其队列G评估Osemitamab联合CAPOX和纳武利尤单抗一线治疗HER2阴性/未知的晚期胃癌患者的临床获益[4]。

截至2024年7月17日，共纳入82例患者，中位随访时间为15.2个月。其中，32例患者为CLDN18.2高/中表达（表达水平≥70%、40%≤表达水平<70%）；22例为CLDN18.2低表达（10%≤表达水平<40%）；28例患者为其他亚组（对照组）：CLDN18.2低于低表达组（n=7）、阴性（n=19）或未知（n=2）。所有患者均出现治疗相关不良事件（TRAE），最常见的包括低白蛋白血症、恶心和呕吐，多数为1/2级，安全性可控。根据基线状态，CLDN18.2高/中表达组、低表达组和其他亚组的中位PFS分别为12.6个月、7.1个月和8.5个月。根据CLDN18.2表达水平，高/中表达组的中位PFS为14.2个月，而其他组为6.7个月。

表1. 疗效结果

最新结果证实了Osemitamab联合纳武利尤单抗及化疗一线治疗晚期胃癌的可靠安全性以及持久的抗肿瘤活性，尤其是对于CLDN18.2高/中表达的患者，与PD-L1 CPS水平无关。

Zolbetuximab联合化疗一线治疗HER2阴性、CLDN18.2阳性局部晚期不可切或者转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者：Ⅲ期SPOTLIGHT和GLOW研究的最终OS汇总数据（1438P）

既往中期和更新分析已经证实，在SPOTLIGHT和GLOW研究中，与安慰剂组相比，Zolbetuximab联合化疗一线治疗HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期胃癌患者的PFS和OS均有所改善。2024 ESMO大会公布了SPOTLIGHT和GLOW研究的最终OS汇总结果[5]。这两项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究共纳入了1072例CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌患者，随机接受Zolbetuximab联合化疗或安慰剂联合化疗，其中SPOTLIGHT研究的化疗方案是mFOLFOX6，GLOW研究的化疗方案是CAPOX。主要研究终点是PFS，次要关键终点是OS，次要终点是ORR和安全性。

汇总研究结果显示，与对照组相比，Zolbetuximab联合化疗显著延长了中位PFS（9.2个月 vs 8.2个月，HR=0.71）和OS（16.4个月 vs 13.7个月，HR=0.77）。Zolbetuximab联合化疗组最常见的TEAE包括恶心、呕吐和食欲下降。本次汇总分析未观察到新的安全信号。这些结果支持Zolbetuximab联合化疗作为HER2阴性、CLDN18.2阳性局部晚期不可切或者转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者的一线标准治疗方案。

图3. 汇总分析的PFS和OS结果

CLDN18.2 ADC药物SHR-A1904用于晚期胃癌/胃食管结合部腺癌：Ⅰ期研究（609O）

SHR-A1904是一种由靶向CLDN18.2的IgG1单抗、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成的抗体药物偶联物（ADC）。一项多中心、开放标签、3部分、Ⅰ期研究评估了SHR-A1904用于标准治疗失败或未接受过标准治疗的晚期实体瘤患者的疗效和安全性。本次ESMO大会报告了CLDN18.2阳性胃癌患者的研究结果[6]。

截至2024年3月18日，共纳入73例患者。98.6%的患者存在远处转移，31.5%的患者接受了≥3线治疗。在剂量递增部分，确定了6.0mg/kg剂量和8.0mg/kg剂量进行疗效扩展试验，额外入组了44例患者。53.4%的患者出现了≥3级的治疗相关不良事件，最常见的（≥10%）是白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少和贫血。疗效结果显示，在6.0mg/kg剂量组，ORR和DCR分别为55.6%和88.9%；在8.0mg/kg剂量组，ORR和DCR分别为36.7%和86.7%。总人群的ORR和DCR分别为27.6%和81.0%。

图4. 肿瘤缓解情况

该研究结果表明，在经治CLDN18.2阳性晚期胃癌患者中，SHR-A1904显示出可管理的安全性和良好的抗肿瘤活性，有望为这类患者带来新的治疗选择。

帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER2阳性晚期、不可切或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌：Ⅲ期KEYNOTE-811研究的最终OS结果（1400O）

Ⅲ期KEYNOTE-811研究（NCT03615326）既往公布的结果显示，在不可切除HER2阳性晚期胃癌中，尤其是对于PD-L1 CPS≥1的患者，与安慰剂联合曲妥珠单抗及化疗相比，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗带来PFS和ORR改善，这些结果支持帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗方案一线治疗PD-L1 CPS≥1、HER2阳性晚期胃癌患者适应症的获批。2024 ESMO大会中公布了KEYNOTE-811研究的最终OS结果[7]。

共纳入698例未经治且不可切除的HER2阳性晚期胃癌患者，截至2024年3月20日，中位随访时间为50.2个月。在ITT人群中，帕博利珠单抗组的中位OS相比对照组延长了3.2个月（20.0个月 vs 16.9个月，HR=0.80，P=0.0040）。两组的中位PFS分别为10.0个月和8.1个月（HR=0.73），ORR分别为72.6%和60.1%，中位缓解持续时间（DOR）分别为11.3个月和9.5个月。在PD-L1 CPS≥1的亚组中，获益趋势与总人群相似，甚至更为显著。

图5. ITT人群的OS结果

这些研究结果证实，在所有不可切除HER2阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及化疗一线治疗相比曲妥珠单抗联合化疗带来了具有统计学意义和临床意义的OS改善，PD-L1 CPS≥1的患者生存时间更长，进一步夯实该方案用于HER2阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌一线的标准治疗地位。

KN026联合化疗用于含曲妥珠单抗方案一线治疗失败的不可切除或者转移性HER2阳性胃癌/胃食管结合部的疗效和安全性（1425P）

KN026是一种新型、HER2靶向双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致HER2信号阻断。既往研究证实了KN026单药用于胃癌患者的良好疗效。一项多中心、开放标签、II期研究评估了KN026联合紫杉醇或伊立替康用于既往经治HER2阳性晚期胃癌的疗效和安全性[8]。

截至2024年3月26日，共纳入39例患者。中位年龄为59.0岁，34例（87.2%）为HER2 3+。独立评审委员会（IRC）确认的ORR和DCR分别为40.0%和80.0%。研究者确认的ORR和DCR分别为45.9%和81.1%。中位缓解时间和DOR分别为1.38个月和11.7个月。中位PFS和OS分别为8.6个月和13.2个月。最常见的≥3级TRAE（≥5%）是中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、疲劳、腹泻、淋巴细胞减少、发热性中性粒细胞减少、低钾血症和咳嗽。未发生与治疗相关的死亡。未观察到新的安全信号。

图6. 肿瘤缓解情况

总之，该研究结果表明，在含曲妥珠单抗方案一线治疗失败的HER2阳性晚期胃癌患者中，KN026联合化疗展现出令人期待的抗肿瘤疗效且安全性良好。其Ⅲ期临床研究正在进行，未来可期。

总 结

随着新靶点和新药物的不断深入研发，胃癌的治疗逐渐向免疫化和精准化方向发展。本次ESMO大会中公布了多项一线治疗的研究成果。同时，以HER2、CLDN18.2为代表的新型药物的迭代为胃癌患者带来新的机遇。未来，随着更多高水平临床研究、新靶点和新药物的推广与应用，胃癌的治疗将突破现有瓶颈，给患者带来更好的生存获益。

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参考文献：

[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.

[2] Lorenzen S, et al. Modified FOLFOX plus/minus nivolumab and ipilimumab vs FLOT plus nivolumab in patients with previously untreated advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction: Final results of the IKF-AIO-Moonlight trial. 2024 ESMO. LBA59.

[3] Peng Z, et al. Phase III study of SHR-1701 versus placebo in combination with chemo as first-line (1L) therapy for HER2-negative gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJA). 2024 ESMO. LBA60.

[4] Shen L, et al. Osemitamab (TST001) plus nivolumab and CAPOX as the first-line therapy for the patients with advanced G/GEJ cancer (TranStar102). 2024 ESMO. 1419P.

[5] Kang YK, et al. First-line (1L) zolbetuximab + chemotherapy in patients (pts) with claudin 18.2 (CLDN18.2) +, HER2-, locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: A pooled final analysis of SPOTLIGHT + GLOW. 2024 ESMO. 1438P.

[6] Xu RH, et al. CLDN18.2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) with gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A phase I study. 2024 ESMO. 609O.

[7] Lonardi S, et al. Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma. 2024 ESMO. 1400O.

[8] Xu JM, et al. Efficacy and safety of KN026 in combination with chemotherapy in patients (pts) with unresectable or metastatic HER2 positive gastric or gastroesophageal cancers (GC/GEJC) after first-line treatment with a trastuzumab-containing regimen. 2024 ESMO. 1425P.

审批编号：CN-144828 有效期至：2024-12-31
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