致命癌症迎来突破性联合疗法！《自然》3篇重磅论文齐发

▎药明康德内容团队编辑

癌症仍然是威胁人类健康的头号健康难题，随着免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等抗肿瘤策略的出现，更多癌症患者迎来了治愈的希望。与此同时，科学家发现这些疗法正面临一些新的挑战，比如耐药性、部分患者对疗法敏感度较低等。

在近期的《自然》杂志上，三项研究为我们展示了对抗不同类型致命癌症的新思路，有望为研发更有效的抗肿瘤治疗方式奠定基础。其中，PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA4抑制剂联合使用，有效延长了非小细胞肺癌患者的生存期；AKT抑制剂与EZH2抑制剂联合，为凶险的三阴性乳腺癌提供了一项诱导癌细胞分化、死亡的潜在治疗策略；最后一项研究则是揭示了染色体外DNA在尿路上皮癌演化中的关键作用。

联合免疫疗法治疗非小细胞肺癌

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种侵袭性很强的恶性肿瘤，约占肺部肿瘤病例的80%。当下，以抗PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）正在帮助NSCLC患者抵御癌症，这类免疫疗法在与化疗共同使用下，可以有效地延长NSCLC患者的生存期。

但单一的PD-1/PD-L1抑制剂也会展现出“乏力”的现象，部分患者在治疗后很快就产生了耐药性或者对该类疗法的反应程度很低。根据已有研究的发现，这是由于NSCLC患者对PD-1/PD-L1抑制剂的反应不仅取决于肿瘤PD-L1的水平，还会受到肿瘤抑制基因（TSG）的影响。其中，STK11和KEAP1这两个TSG出现突变时，会促进具有免疫抑制性的肿瘤微环境，同时诱导肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂产生抵抗性。

而今日《自然》上的一项新研究找到了解决这一治疗困境的策略：额外添加一种ICI疗法——CTLA4抑制剂。当两种ICI联合使用，即使NSCLC患者具有STK11和KEAP1突变，他们体内抗肿瘤免疫细胞更加活跃，患者生存期也能够得到显著延长。

根据论文，作者回顾性分析了871名NSCLC患者的治疗数据，他们发现与STK11正常的患者相比，具有STK11突变的患者无进展生存期和总生存期更短；而拥有KEAP1突变的患者与拥有正常KEAP1的患者相比时，各类指标数据甚至要更差。这些患者基本只接受了化疗和单一的抗PD-1/PD-L1治疗。

在此基础上，研究者评估了另一项3期临床实验中NSCLC患者的治疗表现，其中有一组患者接受了PD-L1抑制剂与CTLA4抑制剂联合治疗。与之前的观察一致，如果只接受PD-L1抑制剂，那些具有STK11和KEAP1突变的患者生存表现就要更差。

但是，如果拥有这两类TSG突变的患者接受的是两种ICI联合治疗，情况就不一样了。接受ICI联合治疗的患者，客观缓解率要比单一PD-L1抑制剂或者化疗组的患者分别高出12%和14%。除此之外，联合治疗让NSCLC患者的无进展生存期、总生存期都得到延长。

从机制上来说，两种ICI的联合疗法可以使NSCLC个体的CD4+ T细胞增强，同时诱导肿瘤微环境中的髓系细胞区室转变成肿瘤杀伤表型，这些变化有助于抵抗肿瘤，并弥补STK11和KEAP1突变带来的负面影响，基于这些结果，作者认为ICI联合疗法可以在未来帮助对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的NSCLC患者。

三阴性乳腺癌的联合治疗策略

三阴性乳腺癌（TNBC）侵袭性强，容易复发，致死率高，一直是乳腺癌中最难治的亚型。目前临床上晚期TNBC的标准治疗仍以化疗为主，或是化疗联合免疫疗法，但疗效短暂，有待进一步优化治疗建议。

哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的研究人员基于患者来源的样本展开研究，提出了一种适用于TNBC的治疗新策略：AKT抑制剂与组蛋白甲基转移酶（EZH2）抑制剂的联合疗法。

新策略巧妙利用了乳腺组织在特定发育过程中的细胞死亡途径来达到治疗目的。正常情况下，母亲在结束最后一次哺乳的一个多月后，其乳腺进入退化期，分泌乳汁的乳腺上皮细胞逐渐凋亡，然后被脂肪细胞取代。而在这项研究中，研究人员发现联合使用AKT抑制剂和EZH2抑制剂，可将基底样TNBC细胞诱导到更加分化的管腔样状态，而癌细胞一旦发生分化，就会触发类似于乳腺退化的过程，导致癌细胞死亡。

在多个临床前TNBC模型中，这种联合用药策略成功地使体内肿瘤消退。与此同时，研究团队还利用机器学习开发了一种预测患者应答的分类器，以便在临床试验中预测患者对疗法的敏感性。论文作者指出，现有的这些结果为后续开展临床试验铺平了道路。

尿路上皮癌演化机制揭晓

最后，让我们来看一项尿路上皮癌演化机制的新突破。

晚期尿路上皮癌（advanced urothelial cancer）是一种迄今仍无法治愈的致命肿瘤，患者的5年生存率仅有10%左右。尿路上皮癌具有典型的遗传异质性，由内源性或外在诱变引起的不同遗传物质改变可以致病。

人们已经知道，APOBEC3胞苷脱氨酶是一种内源性的诱变因素，APOBEC3会在多种癌症（尤其是尿路上皮癌）中引起单碱基替换。那么，这样的内源性诱变应激和化疗等外在诱变是如何影响尿路上皮癌演化的？它们与结构变异（structural variant，SV，即遗传物质上长片段的序列或位置关系变化）的相互作用又是怎样的？

图片来源： 123RF

在这项新研究中，来自威尔·康奈尔医学院等机构的研究团队叠加了尿路上皮癌患者肿瘤的突变特征和系统发育分析，以确定尿路上皮癌的动态演化过程。他们发现，APOBEC3和化疗诱导的突变具有不同特征： 前者诱导的是早期的克隆结构突变；后者则是导致晚期的亚克隆突变爆发。

接下来，研究团队发现，有染色体外DNA（ecDNA）形成的结构变异是驱动尿路上皮癌演变的关键所在。我们知道，ecDNA能大量表达致癌基因，是一种促进癌细胞快速生长的环状DNA。最新研究告诉我们，在尿路上皮癌中，作为一种常见的原癌基因，CCND1的扩增大多就发生在有环状ecDNA形成的结构变异中。这些结构变异持续存在，并且复杂性增加，造成了治疗耐药性的演变。

最终，这项研究综合一系列研究工具，证实了含CCND1突变的ecDNA是治疗耐药性的驱动因素，揭示了驱动尿路上皮癌演变的基本机制，为这类致命癌症的治疗奠定重要基础。

参考资料：

[1] Ferdinandos Skoulidis et al., CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11- related resistance to PD-(L)1 inhibitors. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07943-7

[2] Amy E. Schade et al., AKT and EZH2 inhibitors kill TNBCs by hijacking mechanisms of involution. Nature (2024) DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08031-6

[3] Duy Nguyen et al., The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urothelial cancer evolution. Nature (2024) DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07955-3

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