从实验室到临床——前庭神经鞘瘤药物治疗的进展

1、背景

前庭神经鞘瘤（Vestibularschwannomas, VSs）起源于第八对颅神经（前庭蜗神经）的前庭分支中的髓鞘形成细胞（图1）。VS是成人桥小脑角区最常见的肿瘤，占所有颅内肿瘤的8%。流行病学研究显示，每年每10万人中会有3-5人患VS，主要确诊年龄在60-70岁。前庭神经鞘瘤的主要危险因素是神经纤维瘤病2型（NF2）家族史。NF2是一种罕见的常染色体显性疾病，由NF2基因的致病变异引起，该疾病导致神经系统中各种肿瘤的形成，包括双侧VS。虽然VS是良性的，但由于其占位效应，超过60%的患者会出现进行性听力损失和耳鸣。较大的肿瘤可能导致脑积水并压迫脑干，从而出现面瘫、眩晕和头痛等症状。

目前，无论是NF2相关或散发VS，治疗策略仅限于随访观察、手术和放射治疗。然而，现有治疗手段存在局限性，例如在随访观察期间存在肿瘤意外生长的风险；手术切除存在听力损失、面瘫、脑脊液漏、颅内出血和卒中的风险；放射治疗后肿瘤存在快速生长的可能性。尽管近年来在分子层面对VS的理解有所进步，但VS的治疗选择仍非常有限。本综述总结目前对VS分子层面的研究进展，以及药物治疗的研究成果和正在进行中的研究，并强调了开发VS创新性治疗手段的迫切需求。

图1：前庭神经鞘瘤的解剖学表现。图示为VS好发于内耳后方的听神经和耳蜗神经的解剖部位，以及MRI表现。

2、前庭神经鞘瘤的分子基础

（1）基因异常

在VS中，最常见的染色体畸变是22号染色体遗传物质的缺失，该区域包含NF2抑癌基因。NF2基因最常见的突变类型包括点突变和更加复杂的重排，例如单个或多个外显子的缺失或重复。另外，NF2基因启动子区域CpG岛的甲基化等表观遗传修饰也可能导致散发VS中NF2基因的失活。总体而言，NF2基因的遗传异常在VS的发生发展中起着关键作用。（图2，请见原文）

NF2基因编码的Merlin蛋白属于细胞骨架连接蛋白ERM家族。Merlin作为肿瘤抑制因子，维持神经系统中施万细胞及其他细胞的结构完整性。因此，NF2基因的突变和/或Merlin的缺失在VS发展中起着关键作用。Merlin的活性受Ser518位点的磷酸化调控：去磷酸化的Merlin通过其N端结构域和羧基端的分子内相互作用形成闭合构象，从而发挥生长抑制作用。而磷酸化的Merlin缺乏正确的折叠和功能。Merlin的生长抑制作用涉及与肿瘤相关的细胞内信号通路，包括Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt/mTORC1、Hippo和NF-κB信号通路。RTKs和整合素信号的激活通过下游效应物如p21激活激酶1（PAK1）促进Merlin的磷酸化（图3A，请见原文）。VS发生和发展中与NF2/Merlin相关的主要分子机制如下。

1）通过RTKs进行的致癌信号转导

致癌生长因子（如表皮生长因子（EGF）、神经调节蛋白（neuregulin）、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和血管内皮生长因子（VEGF））的过表达，以及诸如ErbB家族受体、PDGFRs、FGFRs和VEGFRs等RTKs的过度活化均与VS有关。PDGF家族配体通过两种RTKs（PDGFR-α和-β）发挥作用，并调节施万细胞瘤细胞系中的细胞生长、干细胞性和肿瘤发生。FGF作为一种血管生成细胞因子和有丝分裂原，在体外能促进来自散发性VS细胞的增殖和侵袭。但有研究表明，FGF能保护听觉神经元免受声创伤和氨基糖苷类药物耳毒性的影响，提示在FGF下游存在调节肿瘤生长和听力的其他机制。因此，以FGF为靶点时需要仔细权衡其潜在的促肿瘤生长作用和听力保护作用。

VEGF调节血管的生长和出芽，并有助于形成免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。正常前庭神经相比，VS中VEGF、VEGFR-1/Flt、VEGFR-2/Flk以及共受体NP1的表达显著增加。复发和术前接受过放疗的肿瘤中VEGF水平也显著高于原发肿瘤，这表明血管生成在VS的生长中起着关键作用。此外，在VS中VEGF的表达与FGF的表达呈正相关，并与诸如肿瘤体积、肿瘤生长指数和微血管密度等因素相关。但VEGF及其受体的表达与增殖指数（Ki-67）或肿瘤生长特征并不直接相关。因此，在以VEGF为靶点进行治疗时，应对这些参数进行严格评估。

2）下游效应信号传导

Ras作为RTK下游的G蛋白，对细胞增殖和分裂产生影响。活化的Ras会触发Ras/Raf/MAPK和Ras/PI3K/Akt通路中的下游效应分子，推动细胞转化和肿瘤发生。Merlin通过多种机制拮抗Ras诱导的转化：如阻碍GRB2表达、抑制Ras和Rac激活、在粘着斑处抑制PAK1激活以及通过与angiomotin竞争释放Rac1负调节因子Rich133等（图3A，请见原文）。Merlin失活增强Ras信号传导和肿瘤生长。在VS中失调的Ras信号通路为药物治疗提供了多种靶点。

Hippo信号通路的异常及Yes相关蛋白（YAP）的激活促进了VS中的细胞增殖。Merlin直接激活STE20样蛋白（MST1/2），后者进而磷酸化LATS1/2。活化的LATS1/2直接磷酸化YAP及其转录共激活因子TAZ，导致其发生泛素化介导的降解，从而抑制Hippo信号通路（图3B，请见原文）。靶向Hippo信号通路可能有助于限制VS的生长。NF-κB转录因子调控着细胞生长、凋亡、炎症以及恶性转化。Merlin通过阻止p65、NIK、IKKα、TNF-α诱导的IκB降解以及NF-κB与DNA的结合和后续转录来抑制NF-κB信号通路，在Merlin缺失的情况下，过表达的NIK和IKKα驱动NF-κB依赖性转录（图3C，请见原文）。过度激活的NF-κB信号通路促进COX2和STAT1表达，并诱导与VS生长和进展相关的因子释放，如MMP-2、MMP-9、MMP-14、IL-1、IL-6和TNF-α。针对NF-κB信号通路和/或其下游功能靶点的靶向治疗亦有前景。

（3）细胞外基质的破坏

基质金属蛋白酶（MMPs）能够重塑细胞外基质（ECM），在肿瘤进展、侵袭及血管生成方面发挥着基础性作用。VS中MMP-2和MMP-9的表达水平升高，这与肿瘤生长速率的加快有关。MMPs能够降解ECM中的胶原蛋白、纤维连接蛋白和层粘连蛋白，从而促进囊性肿瘤形成。囊性VS中MMP-2和MMP-9的表达水平相比实性肿瘤有所升高。

（4）炎症性肿瘤微环境

术前外周血中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）反映了全身炎症状态，有助于肿瘤进展、免疫抑制和基质形成。在VS中，肿瘤处于活跃生长状态的患者其NLR水平高于肿瘤稳定的患者。在应对外界刺激时，两种肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）由单核细胞衍生而来。M1型巨噬细胞通过释放促炎性细胞因子协助机体防御，而M2型巨噬细胞随后出现，可通过分泌VEGF、MMP-9等因子促进肿瘤进展。在不断进展的VS中，增殖活跃的是巨噬细胞而非肿瘤细胞，CD163这一M2型巨噬细胞标记物升高，与微血管增多相关。此外巨噬细胞集落刺激因子及其协同细胞因子IL-34的水平均升高，刺激巨噬细胞向M2型极化。重塑炎症性TME可能是VS治疗的一种有前景的方法。

3、前庭神经鞘瘤的临床治疗进展

图4：前庭神经鞘瘤的治疗进展。图示现有的治疗方法及其靶点，以及相关临床研究。

（1）RTK抑制剂治疗

厄洛替尼（Erlotinib）是一种表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，已获FDA批准用于非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。一项针对11名NF2相关进展性VS患者的回顾性研究发现，每日150mg厄洛替尼治疗未能达到听力或影像学缓解，不过有一小部分患者的病情长期稳定。埃克替尼（Iccotinib）是一种用于非小细胞肺癌的口服EGFR抑制剂，一项针对11名NF2相关VS患者的II期临床研究中，患者每日口服375毫克埃克替尼，有20%的肿瘤达到影像学缓解（体积缩小≥20%），听力学缓解率达到43%。主要不良反应包括皮疹、腹泻、肌痛和恶心（图4）。

拉帕替尼（Lapatinib）是用于HER2过表达转移性乳腺癌治疗的双靶点EGFR/ErbB2抑制剂。一项II期研究利用拉帕替尼治疗NF2相关进展性VS，23.5%的患者出现影像学缓解，30.8%的患者听力改善。曲妥珠单抗是ErbB2抑制剂，在体外实验中可抑制VS细胞的增殖；然而尚无临床研究。

布加替尼（Brigatinib）是一种多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，目前正在针对NF2相关肿瘤如进展性VS、脑膜瘤和室管膜瘤等开展临床试验。克唑替尼可靶向RTK、ALK和c-MET，一项II期临床试验针对NF2相关进展性VS患者（NCT04283669），已完成初始招募。

索拉非尼（Sorafenib）是一种PDGFβ抑制剂，在体外实验中体现出对VS生长的抑制作用。一项0期试验纳入了5名患有NF2相关外周神经鞘瘤的成年患者，但其药代动力学效应低于预期，肿瘤内索拉非尼浓度较低，且所有受试者均出现了不良反应。尼洛替尼（Nilotinib）是一种第二代RTK抑制剂，可同时作用于PDGF信号通路和BCR-ABL癌蛋白，在体外显示出对VS生长的抑制效果。目前尚无成熟的临床研究。

（2）抗效应信号分子的治疗

依维莫司（Everolimus）是一种mTORC1抑制剂，针对NF2相关VS患者的研究（NCT01419639、NCT01490476）结果不明确，未观察到肿瘤体积的缩小或听力的改善。有研究显示依维莫司可能有助于减慢VS的生长速度。AR-42是一种泛组蛋白脱乙酰酶抑制剂，通过在体外和体内诱导细胞周期停滞和细胞凋亡来抑制VS细胞生长。一项针对4例VS患者的初步研究发现，肿瘤中p-AKT水平降低，且未出现与AR-42治疗相关的严重不良反应。最近，一项针对NF2相关实体瘤的1期试验（NCT01129193）已证实AR-42的安全性和耐受性，53%的受试者肿瘤稳定。司美替尼（Selumetinib）是一种MEK1/2抑制剂，能有效降低VS中ERK1/2的活性及细胞增殖。在一项临床前研究中，司美替尼与尼洛替尼联合可增强对PDGFR及下游RAF/MEK1/2/ERK1/2通路的抑制作用。一项针对NF2相关肿瘤的临床研究（NCT03095248）正在招募中。

（3）抗肿瘤血管生成治疗

贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种抗VEGFA单克隆抗体，不仅可以抑制肿瘤血管和缓解水肿，还可以减少听力损失并缩小肿瘤体积。一项II期临床试验利用贝伐珠单抗治疗14例NF2相关VS，43%的靶肿瘤存在影像学缓解，36%的患者听力持续改善。另一项多中心II期临床试验对儿童和成人NF2相关的VS患者应用高剂量贝伐珠单抗（10mg/kg）治疗，与标准剂量（7.5mg/kg）相比未能体现出优势，特别是儿童患者在治疗6个月后听力缓解率低（14%），无影像学缓解。贝伐珠单抗的主要限制因素是不良反应，包括出血、血栓形成、蛋白尿、高血压等。阿西替尼（Axitinib）也是一种VEGFR抑制剂，在针对NF2相关VS的II期研究（NCT02129647）中疗效劣于贝伐珠单抗，毒性增加。恩度注射液（Endostatin）也是一种抗肿瘤血管生成药物，一项临床研究（NCT02104323）正在进行。

（4）抗炎治疗和其他药物

阿司匹林是一种环氧化酶-2（COX2）的不可逆抑制剂。最近的一项荟萃分析指出目前尚不足以推荐阿司匹林用于VS患者。姜黄素是另一种具有抗炎和抗肿瘤生成潜能的药物，但尚无临床研究测试姜黄素对VS的效果。尼莫地平是一种钙通道阻滞剂，一项正在进行的III期随机研究用于评估预防性应用尼莫地平能否在VS手术中提供神经功能和听力保护并的作用。

4、挑战和未来的展望

对于VS来说，将分子机制研究的成果转化为有效的治疗策略面临着巨大的挑战。VS发病率较低，需要药物治疗的患者数量有限，导致需要参加临床研究的患者数量较少。对于体积较小的肿瘤，获得足够的肿瘤组织进行分子分析较为困难。由于肿瘤大小与听力损害之间的相关性较低，需要寻找分别针对肿瘤生长和听力损失的生物标志物。另外，分子研究表明，在VS的不同生长阶段，发挥作用的信号通路不同，现有的肿瘤模型无法完全体现肿瘤生长和分子的特征，需要开发新的模型。考虑到Merlin涉及到多种信号通路，针对单一通路的靶向治疗可能无效，需要开发联合治疗手段。长期应用靶向药物的副作用也需要考虑。通过数据共享和大规模多中心研究，可以克服患者数量较少带来的挑战。进一步研究VS相关的分子机制和分子亚型，有助于更好地理解这种疾病，从而实现个体化治疗。通过在上述领域的不断努力，将为VS患者提供更有效的治疗，最终改善患者的治疗效果。

注：本文仅为对原文的摘录和翻译，不能完全反应原文信息，如有需要请参考原文。本文所涉及的药物处于研究阶段，所有内容均不作为对疾病的治疗建议。

参考文献：Guo SL, et al. From bench to bedside: Advancing towards therapeutic treatment of vestibular schwannomas. Neuro-Oncology Advances, 6(1), vdae107, 2024.

撰稿：赵 赤

审校：张俊平

排版：张静静