GLP-1药物立新功！新研究：可增强神经和大脑健康，降低痴呆风险

基于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物在降血糖，控制体重等方面的良好效用，近年来，关于GLP-1受体激动剂类药物的研究越来越多。

最近发表在《细胞代谢》杂志上的一篇评论中，一组作者探讨了胰高血糖素样肽-1 受体 （GLP-1R） 激动剂如何塑造神经血管单位 （NVU），从而可能将代谢健康的改善与增强的大脑健康联系起来。

过度食用现成的、营养丰富的食物造成了营养过剩的环境，导致肥胖和代谢综合征等健康问题。慢性低度炎症，通常与肥胖有关，导致神经退行性疾病。

GLP-1受体激动剂已成为通过影响食欲和解决代谢功能障碍来控制体重的有效工具。GLP-1受体激动剂不仅有助于体重管理，而且似乎还提供神经保护作用，包括减少神经炎症和增强大脑健康。但仍然需要进一步的研究来阐明 GLP-1受体激动剂是直接影响大脑健康还是通过改善代谢功能影响大脑健康。

GLP-1 是一种在肠道和大脑中产生的激素。它通过增加胰岛素分泌和降低餐后胰高血糖素水平，在维持葡萄糖稳态方面起关键作用。这种肠促胰岛素激素还会延迟胃排空，从而减慢葡萄糖吸收并防止胰岛素水平急剧上升。

除了代谢功能外，GLP-1 还参与调节各种行为，包括进食、液体摄入等动机行为。重要的是，GLP-1 受体不仅存在于神经元中，还存在于神经胶质细胞中，它们通过调节能量平衡和维持神经回路来介导其对大脑健康的影响。

肥胖是一系列慢性病的重要风险因素，包括 2 型糖尿病和心血管疾病。肥胖症患者经常会出现慢性低度炎症，这不仅会影响外周组织，还会对大脑健康产生不利影响，将肥胖与神经退行性疾病联系起来。

慢性炎症是肥胖的标志，与患神经系统疾病的风险增加有关，包括认知能力下降和神经退化。炎症状态延伸到大脑，导致阿尔茨海默病（一种以进行性记忆丧失和认知能力下降为特征的神经退行性疾病）等疾病。

GLP-1受体激动剂，如司美格鲁肽、替尔泊肽等，在肥胖治疗中获得了突出地位。这些药物通过模拟内源性 GLP-1 的作用起作用，但以超生理剂量起作用，从而对食欲抑制产生更强和更持久的影响。

除了在体重管理中的作用外，GLP-1受体激动剂还显示出神经保护和神经营养特性，在减少神经炎症方面具有潜在益处。小胶质细胞中的 GLP-1受体信号转导有助于将这些免疫细胞从促炎状态逆转为抗炎状态，从而减少神经炎症。已观察到 GLP-1受体激动作用可减少小胶质细胞活化（神经炎症的关键驱动因素），并防止神经元损伤。此外，这些激动剂可以提高大脑胰岛素敏感性，减少氧化应激，并促进神经元的存活。

最近的研究表明，GLP-1受体激动剂可能会影响神经血管单位 （NVU），NVU 是神经元、神经胶质细胞和血管相互作用以维持大脑功能的关键界面。NVU 在确保血液正常流向大脑、调节营养供应和清除废物方面起着关键作用。NVU 功能障碍与代谢紊乱和认知能力下降有关。

GLP-1 受体在神经血管单位（NVU）内的各种细胞类型上表达，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞。GLP-1受体激动剂已被证明可以防止微血管损伤，尤其是在糖尿病视网膜病变和中风的模型中。鉴于大脑和视网膜血管系统之间的相似性，这些发现表明GLP-1受体激动剂还可以保护大脑的微血管系统，保持血脑屏障的完整性并改善脑血流。

在高脂饮食诱导的肥胖模型中，GLP-1受体激动剂已证明能够增强神经血管耦合，改善神经元活动与大脑血流之间的关系。这可能会抵消慢性营养过剩引起的神经血管功能障碍。这些发现表明，GLP-1受体激动剂可能有助于抵消营养过剩对大脑健康的不利影响。

GLP-1受体激动剂保护大脑和改善认知功能的潜力激发了人们对其用作阿尔茨海默病等神经退行性疾病治疗策略的兴趣。临床前研究表明，GLP-1受体激动剂可以减少淀粉样斑块（阿尔茨海默病的标志）的积累，并改善突触功能。此外，已观察到 GLP-1受体激动剂可增强大脑内皮细胞的健康，促进血管重塑，从而可能进一步支持认知功能。

总而言之，代谢和认知健康之间的联系突出了脑与身体的交流，将一些疾病重新定义为神经代谢。由于代谢紊乱对神经退行性病变构成重大风险，因此将 GLP-1 受体激动剂类等抗糖尿病药物重新用于神经系统疾病越来越受到关注。

参考文献：

Chen, Bandy, et al. GLP-1 programs the neurovascular landscape, Cell Metabolism (2024),Volume 36, Issue 10, 2173 - 2189.