2024 CSCO | 王俊教授解答：肺癌免疫治疗应持续多久？持续用药需注意什么？

前言

第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于9月25日-29日在厦门盛大召开。本届大会以“以患为本，共享未来”为主题，旨在促进国内外临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科发展。值此会议之际，医脉通特邀山东第一医科大学第一附属医院王俊教授解读免疫治疗持续用药时长的选择，以及免治疗相关不良反应的管理策略。

专家简介

王俊 教授

• 主任医师，博士，博士生导师

• 山东第一医科大学第一附属医院 肿瘤内科副主任

• 山东省肺癌研究所副所长

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

• CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员兼秘书长

• CSCO患者教育专家委员会副主任委员

• CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

• 山东省医师协会肿瘤免疫治疗医师分会副主任委员

• 美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心访问教授

• 国家自然科学基金通讯评审专家

• Frontiers in Immunology、精准医学杂志、肿瘤药学杂志编委

医脉通：随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，免疫治疗已成为肺癌领域的重要治疗手段之一。请您谈谈当前临床上免疫治疗持续用药的选择现状和患者的获益现状是怎样的？

王俊教授

山东第一医科大学第一附属医院

作为治疗肿瘤患者的临床医生，我们最为关注的是患者在接受某种治疗后的存活时长。近年来，随着免疫治疗的引入，尤其是在非小细胞肺癌的治疗中，无论是对于晚期、局部晚期，还是早期的患者，免疫治疗已成为治疗策略中的重要组成部分。

在肿瘤治疗中，"五年生存率"通常被临床试验用作评估治疗效果的关键指标。经过多年的研究，许多免疫治疗方案的五年生存率数据陆续公布，包括单药治疗、联合治疗，以及针对非选择性和选择性人群的研究结果。例如，在早期的CheckMate和KEYNOTE系列研究中，针对接受二线免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者，五年生存率可以达到15%。而对于接受一线免疫治疗的晚期患者，KEYNOTE 189研究数据显示，五年生存率接近25%。对于PD-L1表达超过50%的优势人群，五年生存率甚至可超过30%。相比之下，以姑息性治疗为主的传统内科治疗，五年生存率通常不超过5%。免疫治疗的引入显著提升了患者的生存获益，生存率提高了三到五倍，甚至六倍。这意味着更多患者有望实现长期生存，并有机会重新融入家庭和社会，甚至重返工作岗位。此外，除了肺癌领域，免疫治疗在其他恶性肿瘤如黑色素瘤、胃癌等领域也展现了类似的获益趋势。过去许多被认为无法治愈的患者，如今通过免疫治疗看到了治愈的希望。

医脉通：免疫治疗极大地改善了晚期非小细胞肺癌患者的预后，但关于免疫检查点抑制剂持续应用的最佳时间，目前尚未明确。您认为该如何个体化指导免疫治疗持续用药时长，使得患者获益“最大化”？

王俊教授

山东第一医科大学第一附属医院

免疫治疗作为一种治疗手段，其疗程的长短是需要综合考虑的，尤其是在晚期患者的治疗中。化疗和靶向治疗通常要求持续进行，直至患者的疾病不再进展，也就是所谓的“终身治疗”。然而，免疫治疗在一定程度上改变了这一治疗理念。部分患者通过免疫治疗可以达到完全缓解（CR），在这种情况下，是否继续进行免疫治疗，需要根据患者的具体情况进行综合判断。

对于已经达到CR的患者，现有的研究表明，两年的持续治疗通常是足够的。例如，在恶性黑色素瘤的病例中，经过两年的免疫治疗，未发现任何病灶，这些患者可以进入无瘤状态，并停止免疫治疗。然而，仍有少部分患者可能在未来复发，因此需要定期监测。对于未达到CR或部分缓解（PR）但疾病稳定（SD）的患者，目前的标准是继续接受持续治疗。这类患者在治疗过程中面临较高的复发风险，因此在完成既定疗程后，也需进行定期监测。对于疾病进展（PD）的患者，及时调整治疗方案是必要的，这可能包括更换为其他治疗方式，或结合局部治疗以控制病情。

此外，临床上还存在一些特殊情况，部分患者会出现假性进展或混合反应（部分病灶增大，部分病灶缩小）。在这些情况下，需要个体化制定治疗方案。如果患者的症状没有明显加重，体征和肿瘤标志物也保持稳定，可以考虑继续免疫治疗，或在必要时结合局部治疗。

医脉通：除了明确最佳用药时长外，当前免疫治疗持续用药还存在哪些悬而未决的问题，您认为该如何解决这些问题？

王俊教授

山东第一医科大学第一附属医院

正如前文所述，对于晚期非小细胞肺癌患者，免疫治疗通常持续两年。CheckMate 153研究结果显示，对于达到PR或CR的患者，一年以上的治疗效果优于一年以内。因此，这类患者在完成两年持续治疗后，可以考虑停药。然而，这里仍然存在一个问题：如果将治疗延长至三年或四年，是否会比两年获益更多？目前对此尚无明确答案。临床实践中，确实有部分患者在两年治疗结束后，半年或一年内出现肿瘤复发。对于这些患者，我们目前尚无法准确预测其复发风险。在现有条件下，我们可以采取一些措施来优化治疗决策。例如，在患者完成两年治疗时，除了常规的CT和磁共振检查外，还可以进行PET-CT扫描，以评估是否存在活性的小病灶。如果发现活性病灶，可能需要延长免疫治疗的时间。此外，肿瘤标志物的检测也可以间接反映体内残留肿瘤的活性。未来，随着新兴检测技术的应用，临床决策将进一步优化。例如，外周血中的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可以反映肿瘤负荷，帮助我们在影像学检查未能发现病灶时，早期监测并预测肿瘤复发。对于可能复发的患者，免疫治疗需延长至两年以上。然而，是否所有达到影像学CR的患者都可以在两年后停药，仍需更多的临床研究，尤其是前瞻性研究，来提供更为确凿的证据。

在延续免疫治疗的过程中，除了关注疗效外，另一个重要的关注点是治疗的安全性。免疫治疗相关不良反应（irAE）涉及多个系统，其机制与免疫治疗的疗效机制并不完全重叠，部分反应是独立发生的。因此，长期接受免疫治疗的患者，其安全性问题需要特别关注。目前的临床研究表明，一年或两年后的irAE并非新出现的安全性事件，但这些数据仍较为笼统。我们缺乏大规模的数据来明确一年后发生的irAE的特征、严重性及累积影响是否与一年内发生的irAE相同。因此，未来需要更多前瞻性研究来提供更详细的数据支持。

近期，我们团队基于单中心、多中心数据，以及世界卫生组织（WHO）药品不良反应病例报告数据库（VigiBase）和美国食品药品监督管理局（FDA）的不良事件报告系统（FAERS）数据库进行分析，发现一年后发生的延迟性irAE占比不到10%，且其分布与一年内的irAE类似。此外，致死性irAE在一年后发生的比例相对较低，主要集中在肝脏和肺部毒性，而一年内发生的致死性irAE则更多涉及肝脏、肺、心脏和神经系统。基于这些发现，临床医生可不同的治疗阶段重点关注不同的器官。另外，一年内发生irAE和一年后发生的时间段也有所不同。统计数据显示，最凶险的致死性irAE通常发生在免疫治疗启动后的一个月内。因此，启动免疫治疗后的第一个月是监测患者安全性的关键时期。例如，最近我们接到一个病例报告，患者在免疫治疗不到两周时出现了严重的心脏损伤，危及生命。这表明，免疫治疗的风险并不一定与治疗周期或剂量相关，可能在短时间内迅速发生。尽管一年后的致死性irAE发生率较低，但我们仍不能掉以轻心。长期获益的患者在持续用药过程中，仍可能出现如肝炎、肺炎等不良反应。因此，免疫治疗的安全性管理需要多方协作，包括临床医生、护士、患者及其家属的共同努力，才能确保患者在免疫治疗中获得更长的生存期和更好的生活质量。

编辑：Squid

审校：王俊教授

排版：Squid

执行：Squid

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