革命性突破！T-DXd在中国获批肺癌适应症，HER2突变NSCLC诊疗迈入新时代！

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2004年HER2突变在NSCLC中被发现，20年来治疗无突破，直到T-DXd问世，建立了HER2突变NSCLC的治疗新标准。

继今年2月4日获得CDE优先审评之后，翘首以盼，2024年10月9日，NMPA正式批准T-DXd单药用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这意味着作为肺癌领域首个获批的ADC药物，T-DXd即将正式应用于中国临床，改写中国HER2突变晚期NSCLC治疗格局。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2突变已经被明确为驱动基因突变，包括外显子8、12、17-24突变等根据CHAPTER研究数据[2]，中国NSCLC患者中HER2突变的发生率为3.8%。既往单克隆体抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在HER2突变晚期NSCLC中的探索不尽人意，客观缓解率（ORR）仅约20%-30%，中位无进展生存期（mPFS）仅约3-6.9个月[3]，所以上述药物均未能在HER2突变人群中获批适应症。因此，过去HER2突变NSCLC仍按驱动基因阴性制定治疗策略，后线治疗以化疗为主，中位PFS仅约2.8-4.2个月[4,5]，且安全性欠佳。直到德曲妥珠单抗（T-DXd）的问世，这一困境才得以突破。凭借DESTINY-Lung系列研究的突破性成果，2022年8月，FDA加速批准T-DXd用于HER2突变NSCLC后线治疗的适应症，由此揭开肺癌领域抗HER2治疗的序幕。2023年8月和10月，日本和欧盟也分别批准T-DXd在该类人群中的适应症。

首个获批|DESTINY-Lung系列研究夯实循证基础，助力T-DXd开创HER2突变NSCLC治疗新时代

T-DXd在HER2突变晚期NSCLC中积累了丰富的循证证据，奠定了其国内外获批的理论基础。首次人体试验DS8201-A-J101研究[6]就初步验证了T-DXd的疗效和安全性。随后II期DESTINY-Lung01研究[7]中，T-DXd（6.4 mg/kg）后线治疗HER2突变晚期经治NSCLC患者，确认的客观缓解率（ORR）为54.9%，并且总体安全性良好。研究结果为T-DXd作为HER2突变晚期NSCLC后线治疗方案能获得积极的获益/风险平衡提供了令人信服的证据。

全球多中心、随机、盲法、II期DESTINY-Lung02研究进一步探索了T-DXd针对HER2突变晚期经治NSCLC的最佳剂量，研究结果曾多次亮相国际肿瘤大会，并全文发表于《Journal of Clinical Oncology》（JCO）权威医学期刊。根据2024年ASCO大会公布的最终分析结果[8]，T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量组均表现出具有临床意义的疾病缓解，其中5.4mg/kg组的确认ORR为50%，中位PFS长达10个月，中位OS长达19个月。并且与6.4 mg/kg组相比，5.4 mg/kg组的安全性更优，间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎的发生率更低。2023年ESMO Asia大会公布的亚洲人群（日本、韩国和中国台湾）数据与总人群具有一致获益趋势[9]。

II期DESTINY-Lung05研究是DESTINY-Lung02的中国桥接试验，旨在评估T-DXd 5.4mg/kg在中国HER2突变晚期NSCLC后线治疗中的疗效和安全性。根据2024年AACR大会公布的结果显示[10]，该研究共纳入72例HER2突变NSCLC患者，其中58.3%的患者既往接受过≥2线治疗；93.1%的患者既往接受过细胞毒性化疗；90.3%的患者既往接受过含铂化疗；既往接受过免疫治疗和抗血管生成药物治疗的患者比例均为68.1%。尽管入组患者的既往治疗情况十分复杂，为后续治疗增添了难度。但T-DXd依然取得了令人鼓舞的疗效，ICR评估确认的ORR（cORR）高达58.3%，1例达到完全缓解（CR），41例为部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）达到91.7%，12个月的PFS率为55.1%。并且INV评估的中位PFS达到10.8个月。

表1. 最佳确认的肿瘤缓解（ICR评估）

图1.靶病灶大小较基线变化百分比

图2. DESTINY-Lung05研究的中位PFS（ICR）

此外，T-DXd在中国人群中的总体安全性良好，不良反应谱与全球人群一致，未出现新的安全性信号。≥3级不良反应发生率为51.4%，大多数为血液学毒性；仅有2例患者（2.8%）因药物相关不良事件停药。总之，DESTINY-Lung05研究再次验证了T-DXd 5.4mg/kg在HER2突变晚期经治NSCLC患者中的优异疗效和良好的安全性，并再次稳固了其作为HER2突变晚期NSCLC后线治疗的标准地位。

早在2022年V4版《NCCN NSCLC临床实践指南》[12]中，T-DXd就已经被推荐作为HER2突变晚期NSCLC ≥2线治疗的优选方案。2024版《CSCO NSCLC临床实践指南》[11]II级推荐T-DXd用于HER2突变晚期NSCLC的后线治疗；相信在2025年版本的《CSCO NSCLC临床实践指南》中，T-DXd的推荐级别有可能进一步提升至I级，真正作为标准治疗方案获得国内权威指南的认可。

检测先行|精准检测匹配精准疗法将有助于提升肿瘤患者生存获益

NSCLC已经进入精准诊疗时代，随着T-DXd治疗HER2突变NSCLC适应症在国内获批，针对NSCLC中HER2检测的重要性日益凸显。NCCN、CSCO指南均推荐进行HER2突变检测，并可通过NGS进行检测，这也是HER2突变检测的金标准。当NGS不可及时，可采用其它技术（ARMS-PCR、ddPCR和Sanger测序）进行HER2突变的检测。基于DESTINY-Lung02研究，FDA批准了两款采用NSG检测平台的HER2突变伴随诊断工具，分别是基于组织样本的OncomineTM D×target test，以及基于血浆样本的Guardant360® CD×（若在血浆中未检测到突变，应在组织样本中进行复检），用以识别HER2突变NSCLC。

在检测时机方面，我国的两项共识《NSCLC HER2变异临床诊疗实践专家共识》[13]、《NSCLC HER2变异检测共识》[14]均指出，HER2突变应尽早与EGFR/ALK/ROS1等同步检测。并且在检测样本选择上，组织检测应作为HER2突变NSCLC的优选，而循环肿瘤DNA（ctDNA）检测则可作为有效补充手段[14]。

总之，随着精准医学时代的到来，精准检测匹配精准疗法将有助于提升肿瘤患者的生存获益。如今T-DXd已经获批用于中国临床，HER2突变NSCLC也迎来治疗新标准。这一重大变革对于NSCLC中HER2精准检测提出了更高要求，期待通过不断提高NGS检测可及性，并完善和标准化HER2检测技术及流程等，为NSCLC抗HER2靶向治疗提供坚实的基础。

未来探索|拓展更广泛获益人群，应用前景值得期待

事实上，T-DXd在HER2突变NSCLC中的研究并不局限于晚期后线，其III期DESTINY-Lung04研究就旨在评估T-DXd单药对比铂类+培美曲塞+帕博利珠单抗一线治疗HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性，中国研究中心也参与其中。该研究成果或将支持T-DXd在HER2突变晚期NSCLC一线治疗中的应用。

T-DXd除了在HER2突变NSCLC中取得重要突破之外，其还在HER2过表达NSCLC中展开了积极探索。DESTINY-Lung01研究表明，HER2过表达（IHC 3+或IHC 2+）NSCLC患者能够从T-DXd（5.4mg/kg剂量组）治疗中明显获益[15]，尤其IHC 3+亚组人群中疗效令人鼓舞，cORR为53%，中位PFS为7.5个月，中位OS为12.5个月。基于该研究成果，《NCCN NSCLC临床实践指南》[16]已经推荐T-DXd作为HER2过表达(IHC 3+)晚期NSCLC二线治疗方案（无论既往是否接受过免疫治疗）。并且基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02三项研究，FDA已于2024年4月正式批准T-DXd用于HER2阳性（IHC3+）晚期经治实体瘤（包括NSCLC）成人患者的适应症。

2024年WCLC大会公布了DESTINY-Lung03研究第一部分T-DXd单药队列的数据[17]，IHC 3+的亚组人群疗效同样令人鼓舞，cORR达56.3%，中位PFS为6.9个月，中位OS为16.4个月。这一结果再次肯定了T-DXd在HER2过表达晚期经治NSCLC中的应用前景。另外，DESTINY-Lung03研究中T-DXd联合治疗队列正在积极进行中，其结果将进一步丰富T-DXd在HER2过表达NSCLC治疗领域的循证依据，并且联合方案的探索也将为HER2变异NSCLC提供新的治疗思路。

总结

T-DXd为HER2突变NSCLC建立了新的治疗标准，并有望成为NSCLC中抗HER2治疗的基石选择。期待随着T-DXd国内可及，NSCLC中HER2检测能更加趋于标准化、常规化，让更多患者获得从T-DXd治疗中获益的机会，从而推动NSCLC精准诊疗的进一步发展。此外，T-DXd作为领航者，也将谱写HER2过表达NSCLC的治疗新篇章，更多研究证据也在不断积累中，或为探索T-DXd联合治疗方案、克服耐药机制等方面给出重要启示。

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参考文献：

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[3]Cooper AJ, Gainor JF. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Continued Progress But Challenges Remain. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):693-697.

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[11]2024版《CSCO NSCLC临床实践指南》

[12]2022. V4版《NCCN NSCLC临床实践指南》

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[14]Zhang S, Wang W, Xu C, et al. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.

[15]Smit EF, Felip E, Uprety D, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(4):439-454.

[16]2024. V10版《NCCN NSCLC临床实践指南》

[17]PlanchardD, Kim HR, Suksombooncharoen T, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.

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