浙江大学南科望/关怡新/付浩然合作Matter：可个性化定制的折纸药物

患者依从性问题长期困扰医学界，尤其是在慢性病治疗中，患者往往因需要频繁用药而无法完全遵从医生的用药建议，导致治疗效果大打折扣。例如，哮喘是一种具有明显昼夜节律的慢性呼吸道疾病，哮喘患者的症状通常在夜间或清晨加；高血压也是一种与生物节律密切相关的疾病，人体的血压水平通常在早晨升高，夜间下降，形成一个昼夜波动的规律。然而，许多高血压患者的用药时间无法匹配这一血压节律，导致药效发挥不足，尤其是在清晨高峰期难以有效控制血压，增加了心脑血管事件的风险；糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗导致的慢性代谢性疾病，患者的血糖水平波动较大，尤其在进食后血糖迅速升高，而夜间空腹血糖往往较低。传统的口服降糖药物或胰岛素注射通常无法根据患者每日的血糖波动精准调节药效，可能在血糖高峰时药效不足，导致长期血糖控制不佳，增加并发症风险。同时，患者需要频繁测量血糖和注射胰岛素，依从性较差，进一步加剧了治疗效果的波动。

尽管现有的许多缓释口服药物制剂具有延长治疗效果的优势，但它们在顺应生物节律和特定病理特征方面仍存在显著的局限性，同时在药物释放曲线的调控上缺乏灵活性，难以满足个体化的治疗需求。为了解决上述问题，浙江大学药学院南科望研究员、建筑工程学院付浩然研究员、化学工程与生物工程学院关怡新教授团队联合，受传统折纸艺术的启发，并结合现代工程设计和仿真的技术，创新性地提出了“折纸药物（Drug origami）”。通过装载药物的薄膜层的精确折叠设计，研究人员建立了计算模型精确验证和预测折纸药物的释放动力学，并在体内外实验中取得了良好的效果。该方法展示了未来个性化药物制剂的可能性，尤其是能够根据患者的具体病情节律进行个性化的药物释放调控。该研究以“Drug Origami: A Computation-Guided Approach for Customizable Drug Release Kinetics of Oral Formulations”为题，发表在Cell子刊Matter。浙江大学化工学院博士生黄浩和建工学院博士生张浩宇为本文的第一作者。

值得一提的是，本文两位主要通讯作者南科望和付浩然研究员，早在2018年就有合作。当时南科望是美国四院院士John Rogers课题组的博士生，而付浩然是中国科学院外籍院士黄永刚课题组的博士后。当时两人联手将厚度仅1微米的半导体、金属等高性能电学材料薄膜折叠成了各式各样、功能各异的三维微观形状，相关结果以封面文章形式发表于《自然·材料》（ Nat. Mater., 17(3), pp.268-276.）。时隔多年，在浙大成为同事的两人又通过折纸这一技术联系在了一起。

药物折纸的设计与验证

药物折纸的核心理念在于利用可折叠的双层薄膜，其中包含一个屏障层和一个药物释放层，总厚度小于500微米，便于手动折叠。研究团队通过将混有药物分子的聚合物溶液滴涂在屏障层上并自然干燥制成前体药物薄膜。然后，这些薄膜被折叠成不同的结构，并在体外或体内溶解，以测试药物释放的动力学特性。实验表明，通过计算机设计，可以根据药物治疗方案（如频率、时间和剂量）定制药物释放曲线，进而指导药物在体内的代谢过程。该研究还探讨了多种材料作为屏障层和药物释放层，并在模拟胃液中测试了它们的溶解动力学。

模拟与实验验证

研究团队通过一系列实验，验证了药物负载、表面积、层形状和屏障层厚度等参数对药物折纸单层的溶解过程的影响。结果显示，屏障层的厚度是影响溶解动力学的关键因素，而药物负载、表面积或层形状对释放曲线的影响不大。基于理论分析和实验结果，研究团队开发了一个计算模型，用于预测不同药物折纸的药物释放曲线，并成功通过实验验证了其准确性。

反向设计与实际应用

研究人员还进行了反向设计，通过特定的折叠模式实现特定的药物释放曲线。该方法首先从指定的药物释放曲线出发，将其转化为阶梯格式以突出关键参数，然后基于单层模型设计药物折纸的折叠模式，以满足预定的释放要求。实验表明，这种方法在实现精确的药物释放方面具有高度可控性和灵活性。

应用于多种疾病的治疗

药物折纸技术不仅在实验室中表现出色，还被应用于不同疾病的治疗。例如，在哮喘、糖尿病、高血压等有明显昼夜节律的疾病中，药物折纸可根据病情的峰值时间实现脉冲释放，从而达到更好的治疗效果。研究团队还进一步展示了该技术在多层药物折纸上的应用能力，包括开发用于缓解晨间哮喘症状的药物折纸和模仿人体自然激素节律的双脉冲释放方法。

总结：Drug Origami 具有制作简单、成本低廉以及高度定制化的特点，能够调节药物的释放模式，从而与不同的生理节律和病理特征相匹配。通过一系列的体外和体内实验展示了 Drug Origami 在调节药物释放剂量、释放次数和时间间隔方面的灵活性和可控性。更重要的是，药物折纸兼具脉冲式释放和持续释放的特点，这意味着它可以适应多种医疗需求。针对 Drug Origami 在体外和体内的动力学，提出了一套控制方程并开发了计算模型，这些模型在药物释放曲线的正向和逆向设计中都显示出与实验数据的良好一致性。

通讯作者介绍：

南科望：浙江大学药学院第一类“百人计划”研究员、博导，药物制剂研究所所长助理、学科秘书，浙江大学附属第二医院兼聘教授。于伊利诺伊大学香槟校区获机械工程博士学位后，2019-2022年先后在哈佛大学、麻省理工学院、哈佛医学院附属布莱根妇女医院开展博士后研究。博士和博士后导师分别为美国四院院士John A Rogers教授和Robert S Langer教授。主要研究方向为柔性生物电子和智能递药器械。在Nature Materials、Nature Biomedical Engineering、Nature Reviews Materials、Nature Communications等杂志发表论文50余篇，申请中、美发明专利8项，获得国家级青年人才计划、科技部国家重点研发计划重点专项青年项目等项目支持。

南科望课题组近年来在柔性生物电子（Nature Communications 2024；Nature Biomedical Engineering 2022；Nature Materials 2018；Science Advances 2018）和智能递药器械（Advanced Science 2024；Nature Communications 2024；Matter 2024两篇；Nature Reviews Materials 2022）的研究中取得了一系列成果。实验室目前有多个方向的课题正在展开，诚招相关专业的博士后1-2名。

详细招聘信息见：

http://www.kewangnan.com/col.jsp?id=106

简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：knan@zju.edu.cn

关怡新：浙江大学化学工程与生物工程学院教授。1989年本科毕业于清华大学化工系，1995年于浙江大学获得工学博士学位。主要研究方向为生物制药技术、生物催化和转化、蛋白质工程等。主持多项国家自然科学基金面上项目和省部级项目。在J. Nanobiotechnol.、Chem. Eng. J.、Biotechnol. Bioeng.等期刊发表论文100余篇，出版学术著作（教材）2部，授权国家发明专利33项，研究成果获教育部科技进步一等奖和浙江省科学技术二等奖。

付浩然：浙江大学建筑工程学院研究员、博导。2010年和2015年于浙江大学先后获得学士和博士学位，2015~2018年于清华大学开展博士后研究，主要研究方向为柔性电子器件及可重构电子器件力学、超重力环境传感技术。主持国家自然科学基金面上项目、基础科学中心课题、国家重点研发计划课题等。在Nature Materials、 J. Mech. Phys. Solids等期刊发表论文30余篇，他引6000余次。

来源：高分子科学前沿

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