《细胞》子刊：压力大就拉肚子，原因在这！中国科学家发现压力导致腹泻型肠易激综合征新机制丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

以前有个朋友，肠胃特别脆弱，换环境动辄水土不服，遇到什么事儿就很容易拉肚子。后来我学到肠易激综合征（IBS），感觉他可能有这个问题。

IBS的症状有很多种，比如肠道痉挛、慢性疼痛、腹胀、腹泻/便秘等等。腹泻型IBS（IBS-D）算得上非常常见。IBS-D发作与肠道感染、饮食、年龄等多种因素有关，神经/心理压力也是IBS-D发病的重要原因。

压力和肠道，估计咱们的读者也能一下说出肠脑轴的存在；此外，压力也会激活下丘脑-垂体-肾上腺素（HPA）这条通路，通过神经递质导致肠道超敏反应。

近期，中山大学附属第三医院靳津、东南大学李异媛团队在《细胞·代谢》杂志发文，指出了第三条IBS-D发作的关键机制通路。

研究者们发现，压力会促使CD4+T细胞产生大量黄嘌呤，增加肠道中的鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）产生的亚精胺。亚精胺会抑制树突状细胞中1型干扰素（IFN-α）的表达，减少结肠平滑肌细胞收缩，导致排便增加。

乳杆菌是一种益生菌，但这项研究指出L. murinus在IBS-D发作中扮演着重要角色，将其作为抗生素治疗的目标或许是有帮助的。同样，从饮食角度避免有利于L. murinus的食物也有改善IBS-D的潜力。

论文题图

早有研究认为心理因素与IBS之间存在因果关联。

临床研究数据显示，IBS-D患者出现焦虑和抑郁障碍的风险更高，创伤性应激障碍患者也常见IBS-D。传统观点认为，肠脑轴的神经关联直接参与了IBS的发生，放大了疼痛信号和肠道对刺激的敏感性；此外HPA轴导致去甲肾上腺素和皮质醇释放增加，二者通过交感神经活动增加了肠道的超敏反应。

研究者们在此前的工作中发现了第三条可能的机制：慢性应激可以引导CD4+T细胞过量产生黄嘌呤（Xan），黄嘌呤会积累在杏仁核和过度激活的少突胶质细胞中，导致焦虑症状。

巧合的是，另一项研究发现，次黄嘌呤的消耗与IBS发病密切相关。两相结合，黄嘌呤在IBS中的作用就令人生疑了起来。

研究者给小鼠腹腔注射了黄嘌呤，发现这能显著导致小鼠的内脏敏感性和粪便含水量增加，小鼠粪便排出增加，出现了明显的IBS-D样症状。

黄嘌呤会导致小鼠的直肠扩张和排便增加

单细胞RNA测序结果显示，黄嘌呤会影响小鼠结肠平滑肌细胞收缩相关基因和1型干扰素相关通路基因的表达。同时，免疫组化结果也显示，压力+黄嘌呤诱导的IBS小鼠结肠中IFN-α显著减少。IFN-α能够直接影响平滑肌细胞收缩，看来就是它了。

经过分析，结肠中IFN-α主要来自一组浆细胞样树突状细胞（pDC），压力和黄嘌呤都会抑制pDC中IFN-α的表达。

但是IFN-α又和黄嘌呤有什么关系呢？

结合此前关于IBS-D患者肠菌紊乱的结论，研究者将怀疑的目光放到了肠道微生物身上。

在使用头孢西丁、庆大霉素、甲硝唑、万古霉素混合抗生素治疗后，无论是压力应激还是黄嘌呤都不会再导致小鼠的内脏敏感性增加了。看来肠菌里的确是有奥妙。

经鉴定，在多种IBS模式小鼠中都发现了鼠乳杆菌（L. murinus）的上调，压力应激或黄嘌呤能够明显促进鼠乳杆菌的繁殖，而鼠乳杆菌也可以诱导小鼠的IBS相关症状。

鼠乳杆菌会导致小鼠内脏敏感性增加

进一步分析发现，鼠乳杆菌的代谢物亚精胺是导致IBS症状的直接原因。当抑制了鼠乳杆菌中合成亚精胺的相关酶，鼠乳杆菌就不再能够诱导IBS症状了。

总结一下，压力导致CD4+T细胞过量产生黄嘌呤，黄嘌呤使得鼠乳杆菌产生更多亚精胺，亚精胺则作用于pDC，抑制了其IFN-α的表达，最终影响了结肠平滑肌的运动。

有趣的是，此前有一项临床研究发现，乳杆菌敏感的利福昔明，能够有效治疗IBS-D患者，与这项研究的发现形成了相互印证。

这意味着在IBS治疗中，抗生素的选择需要多加考虑。L. murinus一般被认为是一种益生菌，但在IBS的情况下，它也可以成为有重要价值的治疗靶点。

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参考资料：

[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00366-8

本文作者 | 代丝雨