2024 ESMO丨聚焦神经内分泌肿瘤领域重磅进展

专家点评

曾珊教授

中南大学湘雅医院

2024年ESMO大会上涌现了多项NEN领域相关进展，覆盖分子特征、手术切除、靶向药物等各个方面，有力补充了循证医学证据，为NEN临床诊疗提供了新见解与思路，并有望革新临床治疗策略。

分子特征方面，ESMO一项多国前瞻性研究发现，NEN患者经替莫唑胺这类烷化剂治疗后，约1/3的患者出现高肿瘤突变负荷（TMBh）的情况，且MUTYH与MMR基因突变的TMBh患者似乎对免疫治疗应答良好，但该研究入组患者较少，还有待更大样本量的研究进一步探明。

手术方面，一项回顾性分析发现胰腺NEN（pNEN）患者淋巴结转移与术后较差的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）相关，这与既往观念相一致。临床应综合考虑各项指标，如患者是否为非功能性肿瘤、肿瘤大小和分级等特征，来对淋巴结转移风险进行分层，确认患者是否需要淋巴结清扫，从而避免过度医疗。

以靶向治疗为首的药物治疗方面是近年来NEN治疗的热点。在本次ESMO大会上，CABINET研究发布其经盲法独立中央审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）结果。其证实卡博替尼可显著改善非胰腺性神经内分泌瘤（epNET）与pNET患者PFS，且在各亚组中也有一致的PFS获益，卡博替尼或可成为既往接受过治疗的NET患者的治疗选择。

首个评估了pNET患者用药顺序的III期SEQTOR研究提示，ECOG 1-2、高肿瘤负荷和女性是pNET患者预后更差的独立影响因素。G1和未经过治疗的患者可先使用依维莫司，G2患者则应先使用STZ/5-FU。临床可根据不同的患者类别选择合适的用药顺序。

此外，靶向药物CVM-1118带来了极大的惊喜。CVM-1118治疗胃肠、肺NET的中位PFS长达22.4个月和25.1个月，和传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的历史数据相比表现优异，安全性也优于其他药物，没有发生严重治疗相关不良事件（TRAE），3-4级TRAE仅为18%。尽管样本量较小，但非常值得进一步探明其临床价值。

NEC患者治疗选择有限，迫切需要新的治疗手段。DLL3/CD3双抗obrixtamig在NEC患者中展现出有前景的抗肿瘤活性与可控的安全性，尤其在肺大细胞NEC（LCNEC-L）患者中表现出彩，为这类患者带来了新的希望。也期待未来有更多新型药物的出现，丰富患者的治疗选择，全面提升NEN患者的生存和生活质量。

专家简介

曾珊 教授

• 主任医师、博士生导师，湘雅医院肿瘤化疗科主任，美国MD安德森肿瘤中心访问学者。

• 多年来一直专注于肿瘤的早期诊断、个体化综合及精准治疗，多次被媒体报道。目前在中华医学会、中国医师协会、中国抗癌协会、中国临床肿瘤学会（CSCO）等专业机构的各肿瘤专业委员会担任全国副主委1项、副主席1项、常委9项；湖南省医学会癌姑专委会主委；以副主编等参编多项恶性肿瘤国家指南与专家共识。

• 此外，牵头发起临床试验10项，参与国际、国内多中心临床试验70余项，近10年先后获得国家重大科技专项子项目、国家自然科学基金等各项科研项目资助16项，在《Lancet》、《BMJ》、《Lancet Gastroenterology & Hepatology》、《Lancet Hematology》、《J Clin Oncol》等国际权威期刊发表SCI论文108篇，最高影响因子168.9，近5年发表影响因子30分以上论文5篇，20分以上8篇，10分以上16篇。在申发明专利2项。获湖南省科技进步奖、湖南医学科技奖、湖南抗癌协会科技奖等学术奖励，2023年获被授予“全国巾帼建功标兵”荣誉称号。
  

引言

2024年9月13-17日，肿瘤领域最具权威的年度盛会之一——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于西班牙巴塞罗那盛大召开。全球肿瘤专家学者如约而至，分享科研数据，交流诊疗理念，共同推动肿瘤事业发展。其中，神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）领域也有数十项来自海内外的重要研究，为临床诊疗格局的革新带来了新的启发。

借此良机，医脉通特邀请中南大学湘雅医院医院曾珊教授，深入解读2024 ESMO大会上公布的NEN领域前沿进展，解析这些创新成果可能对临床实践产生的深远影响，探讨包括神经内分泌瘤（NET）和内分泌细胞癌（NEC）在内的NEN诊疗前景与挑战，以供读者参考。

分子特征

1154P：前瞻性研究挖掘NEN患者经烷化剂诱发TMBh可能与免疫治疗获益特征

高肿瘤突变负荷（TMBh）是免疫检查点抑制剂（CPI）获益的生物标志物，并可能由烷化剂诱发。目前尚不清楚NEN患者中该现象的发生率以及相关预后。为解答这一问题，一项多国合作的前瞻性研究2评估了与CPI应答相关的临床和分子特征。

研究对32例连续接受含替莫唑胺方案（TMZ）治疗后肿瘤进展（PD）的转移性NEN患者进行了治疗后液体和/或肿瘤组织活检NGS分析，评估TMBh（≥10/mb）的发生率、相关临床和分子特征以及患者的预后。

结果显示，10例患者（31%）出现TMBh，绝大部分（90%）通过液体活检NGS检测出。与低肿瘤突变负荷（TMBl）患者相比，TMBh患者接受了更多周期TMZ（每例患者平均次数：10.6 vs 6），且通常在NGS之前接受肽受体放射性核素治疗（PRRT）（60% vs 22.7%；P=0.03），客观缓解率（ORR）更高（40% vs 20%；P=0.24）。85%的TMBh患者转化为G3肿瘤，而载TMBl患者中仅有20%。

图1. TMZ治疗前后样本WHO分级

与TMBl肿瘤相比，治疗后的TMBh肿瘤在DNA损伤应答和修复（DDR）基因（60% vs 18%；P=0.05）和MMR基因（60% vs 0%；P=0.0004）出现更多突变，造成DDR和MMR缺陷，但大多是亚克隆性的。

在此情形下，5例TMBh患者接受了CPI，其中2例患者出现早期PD（NGS显示无DDR或MMR基因缺陷），1例患者疾病控制8个月（MSH6亚克隆突变），2例患者出现持续缓解（MUTYH和MMR基因突变）。1例患者在使用舒尼替尼11个月后病情稳定，1例患者在发现TMBh后3周后因PD死亡。

表1. TMBl与TMBh患者分子特征对比

总体而言，约三分之一的NEN患者在烷化剂诱导后会出现TMBh，且TMBh患者倾向于转化为G3组织学。暴露于TMZ的患者经常出现治疗后亚克隆DDR基因缺陷。20%的TMBh患者经CPI治疗后达PR，且这2例有缓解的患者都有体细胞MUTYH突变与MMR缺陷。

手术

1165P：回顾性研究探索pNEN患者行淋巴结清扫术的指征

胰腺NEN（pNEN）淋巴结转移阳性与较差的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）有显著相关性，因此手术是其最重要的治疗手段之一。目前多项权威指南就患者行原发灶切除术或淋巴结清扫术制定指征，但答案却并不统一。在此背景下，庆应义塾大学医学院团队开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入92例无远处转移的可切除pNEN患者，对其进行临床病理因素和淋巴结转移分析，以进一步明确pNEN患者行淋巴结清扫术的指征。

结果显示，92例患者中，80例患者无淋巴结转移（non-LNM），12例患者出现淋巴结转移（LNM）。二组生存数据再次验证，淋巴结转移与术后较差的OS和RFS相关。

图2. Non-LNM患者与LNM患者的OS和RFS结果

non-LNM患者中有18例患者为胰岛素瘤（22.5%），LNM患者中则无一出现胰岛素瘤。风险因素分析显示，淋巴结转移的风险因素包括胃泌素瘤（P=0.0024），以及肿瘤大小>2cm（P=0.0005）。以上结果提示，胰岛素瘤患者可能并不需要进行淋巴结清扫，而胃泌素瘤患者则需要。

表2. 淋巴结转移风险因素

针对非功能性pNEN患者（n=66）的分析发现，在肿瘤大小≤20mm、以及G1肿瘤大小为21-50mm的情况下，均未观察到淋巴结转移。因此，可通过pNEN患者是否为非功能性肿瘤、肿瘤大小和分级等特征，采用肿瘤活检和PET-CT评估，来对淋巴结转移风险进行分层，以改进淋巴结清扫标准。

药物治疗

1141O：CABINET研究证实卡博替尼可显著改善晚期NET患者PFS

卡博替尼是一种口服多激酶抑制剂，通过靶向VEGF-R、c-MET、ALX及RET信号通路发挥其抗肿瘤效果。它能够减少肿瘤细胞、抑制转移和血管生成。为了探明卡博替尼在既往接受过治疗的进展的晚期NET患者中的作用，研究者设计了随机双盲安慰剂对照III期CABINET研究（Alliance A021602）。该研究纳入G1-G3分化良好的NET患者，患者在过去12个月内根据RECIST标准评估为疾病进展，并且在至少接受过一种FDA批准的系统治疗后出现进展或不耐受。研究将患者分为非胰腺性神经内分泌瘤（epNET）（n=210）和胰腺神经内分泌瘤（pNET）（n=185）两个队列，以2:1的比例随机分配接受每天60mg的卡博替尼或安慰剂治疗。主要终点是经盲法独立中央审查（BICR）的PFS，次要终点包括OS、ORR、安全性和耐受性。

继2023年ESMO公布其研究者评估的PFS阳性结果之后，在本次ESMO大会上，CABINET研究披露了其BICR评估的PFS与安全性数据。结果显示，在epNET队列中，中位随访10.2个月后，卡博替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为8.4个月和3.9个月（HR: 0.38，95% CI: 0.25-0.59，p<0.0001）；在pNET队列中，两组的中位PFS分别为13.8个月和4.4个月（HR: 0.23，95% CI: 0.12-0.42，p<0.0001）。与安慰剂相比，卡博替尼可显著改善既往接受过治疗的epNET与pNET患者BICR评估的PFS，在后者中获益尤为明显，且该获益在年龄、性别、是否同步使用SSA、既往是否使用过lu-177 dotatate等各临床亚组的获益趋于一致。

图3. epNET队列BICR评估的PFS

图4. pNET队列BICR评估的PFS

BICR评估的ORR方面，epNET队列中，卡博替尼组和安慰剂组分别为5%和0%，pNET队列中则分别为19%和0%。OS中期分析显示，卡博替尼暂未带来明显获益。

图5. epNET队列和pNET队列的OS

本次ESMO披露的卡博替尼的安全性与既往已知的一致，epNET队列卡博替尼组中出现4起治疗相关死亡，1起因消化道出血，1起因心跳骤停，2起未指明；pNET队列中无治疗相关死亡。

表3. epNET队列治疗相关不良事件

表4. pNET队列治疗相关不良事件

总体而言，卡博替尼显著改善了既往接受过治疗并进展的epNET和pNET患者的BICR评估的PFS，且安全性与已知的相符。对于曾接受过Lu-177 doatate和/或靶向治疗治疗的晚期NET患者来说，卡博替尼可能是一种新的治疗选择。

1142O：SEQTOR试验探明不同患者的STZ-5FU和依维莫司使用顺序

链脲霉素（STZ）+ 5-氟尿嘧啶（5-FU）联合方案以及依维莫司是晚期pNET患者的标准治疗选择。前瞻性III期SEQTOR试验首次评估了这两项方案的最佳治疗顺序。研究纳入141例WHO分级为G1-G2的晚期pNET患者，按1:1的比例随机分配到A组（先接受依维莫司10mg/QD，进展后接受STZ-5FU）或B组（先接受STZ-5FU，进展后接受依维莫司10mg/QD）。主要终点是12个月时的PFS1。既往结果已证实，和先使用依维莫司相比，STZ-5FU作为首个治疗方案可显著改善ORR；本次ESMO公布了整体及不同治疗组患者PFS、ORR和OS的多因素分析。

两组PFS1无显著差异（19.4个月 vs 22.5个月，P=0.475）。单因素分析结果显示，高肿瘤级别、高Ki-67、ECOG 1-2和女性与更差的PFS1显著相关。多因素分析显示，不论接受治疗顺序如何，女性和ECOG 1-2的患者PFS1均显著更差。肿瘤分级是唯一与治疗有显著相关性的独立影响因素，A组G1患者的预后明显更好。

图6. 不同治疗下PFS1多变量分析

B组的ORR更优（11.6% vs 30.3%，P=0.012）。多因素分析显示，不论接受治疗顺序如何，女性的ORR更差。与PFS1相似，肿瘤分级是唯一与治疗有显著相关性的独立影响因素，B组G2患者的预后更优。

图7. 不同治疗下ORR多变量分析

两组中位OS无显著差异（61.7个月 vs 50.5个月，P=0.159），ECOG 1-2、高肿瘤负荷和女性的OS显著更差。多因素分析显示，既往治疗史是唯一与治疗有显著相关性的独立影响因素，A组中未经过治疗的患者OS更优。

图8. 不同治疗下OS多变量分析

综上所述，ECOG 1-2、高肿瘤负荷和性别为女性是患者预后更差的独立影响因素。先使用依维莫司后使用STZ/5-FU方案在G1患者中PFS1更优，在未经过治疗的患者中OS更优；在G2患者中，前线使用STZ/5-FU可以更有效地取得缓解。

1145MO：新型靶向药物CVM-1118用于难治性NET或大有可为

NET具有高血管生成的特点，是抗血管生成拟态（anti-VM）治疗的潜在靶点。CVM-1118是一种新型口服抗血管生成拟态（VM）药物，可靶向TRAP1（肿瘤坏死因子受体相关蛋白-1），诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。CVM-005是一项前瞻性、单臂、IIa期研究，纳入晚期、低至中度分化（G1-G2）的肺、胃肠道或胰腺NET患者，这些患者对标准治疗无效，且在筛选前6个月内疾病进展。患者接受口服CVM-1118 200-300 mg BID，28天为一周期。如果在稳定剂量生长抑素类似物（SSA）治疗≥3个月后疾病进展，则允许同时使用SSA。主要终点是PFS；次要终点是ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、AE等指标。

在35例可评估疗效NET患者（胰腺22例、胃肠道12例、肺1例）中，CVM-1118单药组中位PFS达10.5个月，CVM-1118+SSA组中位PFS达22.4个月，超过了预设目标。和pNET患者相比，CVM-1118在epNET患者中PFS数据更优。1例pNET患者肿瘤明显缩小，幅度达77%。

图10. CVM-005研究疗效结果（1）

图11. CVM-005研究疗效结果（2）

CVM-1118 安全且耐受性良好，43例患者中有19例（44%）发生治疗相关不良事件（TRAE），其中3例（7%）患者因TRAE停药，但无严重不良事件（SAE），无导致死亡的TRAE。≥3级TRAE发生率仅为18%，最常见是贫血、中性粒细胞减少、腹泻和ALT升高。

综述，CVM-1118是一种有前景的晚期NETs治疗药物，与目前的靶向疗法相比，CVM-1118具有更优的耐受性和安全性，值得进一步开发。

670P：新型T细胞衔接性双特异性抗体obrixtamig在DLL3阳性晚期NEC患者初现疗效

NEC是一种侵袭性、异质性癌症，包括小细胞肺癌（SCLC）、非胰腺NEC（epNEC）和肺大细胞NEC（LCNEC-L）。在这类肿瘤细胞中，抑制性Notch信号通路配体DLL3高表达。Obrixtamig (BI 764532) 是一种靶向DLL3/CD3的T细胞衔接性双特异性抗体，一项开放标签Ⅰ期研究（NCT04429087）旨在探索其在经治后进展或标准治疗不适用的局部晚期或转移性DLL3阳性SCLC、epNEC和LCNEC-L患者中的可行性，确定最大耐受剂量（MTD）或推荐扩展剂量，并评估其安全性、耐受性、药物代谢动力学、药效学特性以及初步的治疗效果。本次ESMO披露了Ia期剂量递增最新结果。

图12. 研究设计

结果显示，6例患者出现剂量限制性毒性（DLT），均在B2方案阶梯给药阶段，MTD暂未达到。

表5. DLT和MTD结果

4例患者出现因TRAE导致减量，6例患者出现因TRAE导致停药。有2例致死性AE与治疗有关：1例为B2方案中的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）DLT，1例为B3方案中的意识模糊。细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的TRAE，一般发生在早期治疗周期，大多数为1-2级，并很快缓解，中位持续时间为2天。

表6. 治疗相关不良事件

在纳入的168例患者中，154例缓解可评估。其中27例患者达PR，确认的ORR为18%，37例患者达SD，DCR为42%。

表7. 不同治疗方案下的缓解情况

所有患者缓解均出现在剂量≥90µg/kg时。SCLC、epNEC和LCNEC-L患者确定的ORR分别为17%、20%和40%，DCR分别为43%、45%和90%，DoR分别为8.5个月、6.2个月和NR（整体为8.5个月），5个月PFS率分别为20%、18%、28%（整体初步中位PFS为1.5个月）。Obrixtamig在LCNEC-L患者中似乎有更优的疗效。

表8. 不同患者的缓解情况

图13. 不同患者的缓解情况

在这项首次人体剂量递增试验中，Obrixtamig在DLL3阳性的晚期或转移性SCLC、epNEC和LCNEC-L患者中表现出了可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。

*卡博替尼（cabozantinib）、CVM-1118、obrixtamig尚未在中国获批上市，本文仅作研究解读。

参考文献

1. 2024 ESMO abstract 670P.

2. 2024 ESMO abstract 1141O.

3. 2024 ESMO abstract 1142O.

4. 2024 ESMO abstract 1145MO.

5. 2024 ESMO abstract 1154P.

6. 2024 ESMO abstract 1165P.

审批号：SMA-CN-000279

有效期限：2025年10月21日

编辑：Amaia

审校：Dreams

排版：Uni

执行：Faline

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