《可切除非小细胞肺癌的快速进展：叙述性综述》解读

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近年来，早期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的临床治疗现状，因一系列取得积极研究结果的靶向治疗及免疫治疗相关临床研究发生了本质的改变。但上述靶向治疗在围术期患者中运用，仍面临诸多问题。例如，哪些患者现在适用围术期的靶向治疗标准？在辅助治疗中，靶向治疗介入的最佳的时机是什么，或者两者皆可？这些治疗的最佳持续时间是多少？相关研究的新进展是否改变了我们的切除标准？基于此，研究者编撰整理了《可切除非小细胞肺癌的快速进展：叙述性综述》，内容阐释了可切除NSCLC相关进展及治疗领域现状[1]。本文特别编撰整理相关综述核心内容，以飨读者。

辅助治疗中的新靶向治疗选择

在几十年中，术后基于铂类的化疗（4个周期）是唯一对具有较大肿瘤，淋巴结阴性或淋巴结阳性切除后NSCLC患者被确证存在治疗获益的系统性治疗策略。而EGFR-TKI靶向治疗药物，则作为一种新型系统性疗法，在EGFR阳性早期NSCLC患者这一部分患者的围术期治疗中取得了突破。

在ADAURA研究（旨在探索奥希替尼用于IB-IIIA期存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的NSCLC患者完全切除术后辅助治疗疗效及安全性）中，向切除后的IB至IIIA期非鳞状NSCLC患者（携带EGFR基因第19号外显子缺失或L858R替代突变，EGFR突变）给予奥希替尼或安慰剂治疗，治疗最长可达3年，不要求患者此前接受辅助化疗。奥希替尼显著改善了意向治疗（ITT）人群的无病生存期（DFS），在II至III期NSCLC患者中表现尤为显著（HR 0.17；P < 0.001），这也促使了FDA对辅助治疗中奥希替尼的批准。最新数据显示，辅助奥希替尼在总体生存期（OS）上也取得了显著改善，HR为0.49，且在全体研究人群中的5年OS绝对差异显示辅助奥希替尼占优（88%对78%）。尽管对照组复发患者中仅有38.5%交叉使用奥希替尼，但OS的显著改善进一步确认了奥希替尼在符合条件的患者中的重要角色。

在辅助治疗领域，ADAURA研究为切除后的IB至IIIA期EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者引入了奥希替尼。然而，由于ADAURA试验未要求患者接受过辅助化疗，是否可以省略此类治疗也成为争论的焦点。尽管现有证据表明切除后EGFR突变阳性患者对辅助化疗的反应与EGFR野生型相当，但对于接受奥希替尼治疗的患者，其五年生存率仍显示出优势。因此，我们需谨慎对待全面替代辅助化疗的做法。此外，ADAURA试验未确定辅助奥希替尼的最佳治疗时长，当前FDA标签也未规定治疗持续时间。未来，期待通过微小残留病灶（MRD）检测等方式进一步明确上述问题。EVIDENCE研究结果也显示，埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗，中位DFS为47.0个月，而标准化疗仅为22.1个月（HR=0.36，Ｐ<0.0001），降低复发或死亡风险64%，３年的无病生存率分别为63.6%和31.7%，其疗效明显优于标准辅助化疗。

对于ALK阳性患者NSCLC患者，TKI药物靶向治疗同样彻底改变了其临床治疗格局。阿来替尼是第二代ALK-TKI，凭借着较好的临床研究数据，已经成为晚期ALK阳性NSCLC一线的重要治疗方案。在此基础上，阿来替尼用于早期NSCLC患者围术期治疗的研究也逐渐展开。Ⅲ期ALINA研究，率先开启了ALK阳性早期NSCLC辅助治疗时代。基于在ALINA研究中展现出的优秀疗效与安全性数据，中国国家药品监督管理局（NMPA）于7月5日批准阿来替尼新适应证上市，用于ALK阳性NSCLC患者肿瘤完全切除后术后的辅助治疗。这无疑为上述患者的辅助治疗，带来了更多选择。

辅助治疗中的免疫疗法

在辅助治疗领域，IMpower010试验为切除后的IB至IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了重要数据。该试验比较了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与单纯观察的疗效，所有参与者均在手术后接受了最多4个周期的铂类双药化疗。早期结果显示，PD-L1阳性II至IIIA期NSCLC患者的无病生存期（DFS）显著改善。然而，更新数据表明，只有肿瘤PD-L1水平≥50%的患者在总体生存期（OS）上获得了显著改善（HR 0.43），而PD-L1在1%-49%（HR 0.95）或低于1%（HR 1.36）的患者则未观察到获益。这表明FDA的批准可能超出了真正受益的患者范围，欧盟对阿替利珠单抗的批准更是排除了PD-L1表达低于50%或存在EGFR、ALK基因变异的患者，进一步反映了这一问题的复杂性。

与之类似的KEYNOTE-091/PEARLS试验则探索了另一种免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗在早期NSCLC切除后的辅助治疗潜力。尽管86%的参与者接受了推荐但非强制的铂类双药化疗，该试验依然显示DFS有显著改善（HR 0.76；P = .001），初步OS结果则未能显示出显著改善（HR 0.87）。然而，研究中肿瘤PD-L1水平低（1%-49%）的患者显示出最强的DFS获益，甚至超过高PD-L1患者和阴性PD-L1患者。这种现象引发了对FDA批准适应症的进一步讨论。

在这一背景下，广泛的分子标志物检测的作用仍有争议，广泛检测可以帮助识别可能从靶向治疗中受益的患者，也可能找出不太可能从免疫疗法中获益的患者。对于在进展后立即进行免疫治疗再跟随靶向治疗的患者，面临的风险包括肺炎或其他毒副作用，这与免疫检查点抑制剂的长半衰期有关。因此，在缺乏亚组的辅助治疗数据的情况下，应当谨慎的将其运用于包括驱动基因阳性在内部分类型患者的术后治疗中。

总结

目前，新兴的研究数据正不断完善我们对潜在可切除早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗策略。研究表明，EGFR-TKI在切除的EGFR突变阳性患者中改善了无病生存期和总生存期。然而，肿瘤医生需谨慎评估研究人群、辅助化疗的角色以及治疗持续时间的合理性。此外，针对分子检测的讨论引发了对检测范围的质疑，尤其是在新获FDA批准的免疫治疗方案改变了未携带EGFR突变患者的治疗标准时。因此，未来的研究和判断将继续在个体化治疗中发挥关键作用。

参考文献：

[1]West HJ, Kim JY. Rapid Advances in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: A Narrative Review [published correction appears in JAMA Oncol. 2024 Mar 1;10(3):412. doi: 10.1001/jamaoncol.2024.0049]. JAMA Oncol. 2024;10(2):249-255. doi:10.1001/jamaoncol.2023.5276

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