卡利拉嗪作为「不同抑郁症状群」的治疗方案

精神药理学权威斯蒂芬-斯塔尔（Steven Stahl）将抑郁症定义为一种综合征，并描述了抑郁症状的五个主要方面：植物神经症状、认知症状、冲动控制症状、行为症状和身体（躯体）症状，从而为人们理解抑郁症提供了一个重要的框架。他的综合方法强调了抑郁症的多面性，极大地促进了对抑郁症的理解和治疗。

最近的一项研究利用全国远程医疗样本对重度抑郁症的症状进行了分类，确定了五个组成部分：焦虑不安、核心情绪、激动/易怒、失眠和无力/冷漠。尽管有这些分类，但抑郁症仍然是一种复杂的异质性综合征，其症状群各不相同。我们在MDD 中的症状群见下图 。

尽管有各种抗抑郁治疗方法，但约有三分之二的患者对初始剂量和持续时间适当的抗抑郁治疗没有反应。因此，有必要采取各种策略来解决这一问题。最常见的策略之一是使用非典型抗精神病药物来增强抗抑郁药物的疗效。增强策略旨在通过针对不同的神经递质系统和缓解治疗耐药症状来提高抗抑郁药的疗效。

目前，五种非典型抗精神病药物--阿立哌唑、喹硫平XR、奥氮平、依匹哌唑和卡利拉嗪--已获得美国食品及药物管理局批准，用于成人难治性抑郁症（TRD）的辅助治疗。

卡利拉嗪

卡利拉嗪是一种口服活性抗精神病药和多巴胺部分激动剂，在治疗精神疾病方面取得了重大进展。它是一种多巴胺拮抗剂/激动剂，作用范围从 “无声 ”拮抗到 “完全 ”激动，即对D2受体的最大刺激。它对D3受体、5HT1A、5HT2A和α1B 体的选择性作用使其有别于其他非典型抗精神病药物。

这种独特的机制已在广泛的精神分裂症症状（尤其是阴性症状和认知症状）中显示出疗效，使其成为这些临床症状的 “首选药物”。此外，据研究报道，卡利拉嗪对治疗双相情感障碍非常有效，是治疗双相抑郁症和躁狂症的最先进药物。

由于其疗效和安全性已得到证实，卡利拉嗪最初被美国FDA批准用于治疗精神分裂症和躁狂症。2022年12月，它又被批准作为MDD的辅助疗法。

卡利拉嗪的推荐剂量因病情而异：精神分裂症的推荐剂量为1.5-6毫克/天，急性躁狂/混合发作的推荐剂量为3-6毫克/天，双相情感障碍相关抑郁发作的推荐剂量为1.5-3毫克/天，作为MDD辅助疗法的推荐剂量为1.5或 3毫克/天。

研究概况

本研究目的是，探讨卡利拉嗪增强疗法在MDD各个领域的潜在有效性和耐受性。这些领域包括快乐、兴趣和动机；抑郁情绪和自杀倾向；睡眠和食欲；疲劳；精神运动活动和焦虑；以及认知功能。

在快乐、兴趣和动机等领域，卡利拉嗪可以通过激动D3受体，增强与奖赏相关的行为，从而有可能解决这些问题。包括动物实验和初步人体研究在内的早期证据表明，卡利拉嗪通过影响基于努力的选择行为和减轻失乐症来改善这些症状。鉴于间叶系统富含D3受体，是大脑奖赏回路不可或缺的组成部分，因此卡利拉嗪的作用尤为重要。通过靶向这些受体，卡利拉嗪有助于恢复多发性抑郁症患者经常减退的动机和兴趣。此外，卡利拉嗪对基于努力的选择行为的影响表明，它有可能提高决策能力和追求奖励活动的能力，而这对日常功能和整体生活质量至关重要。

抑郁情绪的发病机制是多方面的，包括一系列大脑区域的关键神经递质，而卡利拉嗪通过靶向D2和D3多巴胺受体以及5HT1A、5HT2A和alpha1B受体，提供了一种新的治疗方法，大量的研究和荟萃分析表明，与安慰剂相比，在抑郁症治疗中引入卡利拉嗪作为增强疗法可显著减轻抑郁症状。对于具有或不具有混合特征的双相抑郁症，卡利拉嗪具有临床疗效。

有关卡利拉嗪对抑郁症患者自杀倾向影响的研究表明，治疗期间患者的自杀意念发生率普遍较低，在5%-8%之间，自杀行为没有明显增加。Vieta等人的一项研究观察到，在使用卡利拉嗪作为MDD辅助疗法的442名患者中，仅报告了一例与治疗相关的自杀意念，这表明卡利拉嗪可减少或至少不会加剧抑郁症患者的自杀倾向。

接下来是关于睡眠和食欲的一组研究。卡利拉嗪作为5-羟色胺受体部分激动剂的作用及其在H1受体上的拮抗剂活性表明，它可能会促进觉醒，从而有可能导致失眠。有趣的是，一些研究表明其失眠副作用的发生率可能低于对照组，这表明在抑郁症和精神分裂症的治疗中存在剂量反应关系，值得进一步探讨。

关于卡利拉嗪在治疗多发性抑郁症对体重影响的研究显示，其与安慰剂的差异极小，一些研究注意到体重略有增加（1至2千克）。数据显示，在不同剂量下，体重显著增加（比基线增加>7%）的患者比例较低，与安慰剂效果相当。然而，一部分患者报告称，低剂量时体重增加更明显。与此同时，有几项研究观察到服用卡利拉嗪的精神病患者体重下降，这表明体重变化存在复杂的剂量反应关系。

卡利拉嗪对MDD相关疲劳的影响，通常将其归类为副作用，不同剂量的发生率从0.5%到9.5%不等。尽管减少疲劳的数据有限，但针对双相情感障碍的研究表明，卡利拉嗪的潜在疗效为1.5-3毫克/天。

卡利拉嗪对焦虑症无效，因为研究表明它可能会加重患者的焦虑和失眠，一项随机研究发现它并没有显著减轻焦虑症状。卡利拉嗪对精神运动活动的影响也不一致，有报告称可减少或诱发患者的躁动和精神运动迟滞。还需要更多的研究来明确卡利拉嗪对焦虑和精神运动症状的影响。

MDD患者的认知功能障碍范围广泛，包括学习和记忆、执行功能、处理速度、注意力和集中力。有关D3受体和认知的研究表明，阻断D3受体可增强认知功能，而激动D3受体则会损害认知功能。动物模型研究表明，卡利拉嗪在减轻认知障碍方面的疗效可能归功于其对D3受体的显著占据。然而，有关卡利拉嗪对MDD患者影响的临床研究尚未对认知障碍进行具体的全面分析。不过，对双相抑郁症的研究结果表明，卡利拉嗪有望改善认知功能障碍。

结论

卡利拉嗪是一种多巴胺部分激动剂，具有独特的药理特征，对D3受体、5HT1A、5HT2A和α1B受体有不同的作用，因此在药理上有别于其他抗精神病药。对D3和5-HT1A受体的特异性作用表明，卡利拉嗪有望成为治疗MDD的一种跨领域候选药物。对动物模型的研究表明，卡利拉嗪可用于治疗动机受损、失神和认知障碍。

然而，目前有关卡利拉嗪对躁动、精神运动迟滞和焦虑影响的信息尚不充分。根据其药理特征，卡利拉嗪可能会减轻或加重这些症状。可能从卡利拉嗪增效治疗中获益的MDD患者包括失神症患者、认知问题患者以及嗜睡症的患者。

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