国内首个进入临床研究的三代ALK抑制剂病例分享

三代ALK抑制剂Ficonalkib (SY-3505) 在一例ALK阳性晚期非小细胞肺癌伴脑转移患者中实现完全缓解的病例分享

　　背景与简介

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因，在约3-7%的NSCLC患者中发生1。针对ALK融合基因的靶向治疗已成为此类患者的主要治疗策略。Ficonalkib（SY-3505）是首药控股（北京）股份有限公司自主研发的第三代ALK激酶抑制剂 (TKI)，是国内首个进入临床研究，也是目前进度最快的国产第三代ALK-TKI。临床前及早期临床研究结果均表明Ficonalkib对野生型ALK及多种耐药突变（如L1196M、G1202R等）具有显著活性，展现出良好的疗效与安全性2。目前，Ficonalkib在ALK阳性晚期NSCLC初治患者中对比克唑替尼的关键III期临床研究 (NCT06254599)正在有序推进，旨在评估其有效性及安全性。

　　病例概述

　　本报告分享一例ALK阳性晚期NSCLC伴随脑转移的初治患者，在接受Ficonalkib治疗后，所有病灶均实现了完全缓解。

　　患者基本情况及基线特征

　　该患者为55岁男性，于2021年12月确诊为ALK阳性肺腺癌。患者先后接受了两周期的新辅助化疗（培美曲塞+卡铂）、根治性手术和术后放疗，以及术后两周期辅助化疗（培美曲塞+卡铂）。2024年6月复查时，胸部CT显示右肺下叶术后条状高密度影，右侧胸膜结节状增厚伴少量积液，两肺多发实性小结节。头颅增强CT显示右侧额叶有结节状强化灶，考虑为脑转移。

　　2024年7月4日，患者入组Ficonalkib关键III期临床研究。基线影像学评估显示右肺下叶存在可测量靶病灶，另有肺部多个非靶病灶，包括两肺多发结节、右侧胸膜结节及少量胸腔积液。头颅MRI显示右侧额叶存在非靶病灶。

　　基因检测

　　NGS基因检测结果显示肿瘤组织中存在EML4 (外显子6) – ALK (外显子20) 框内融合 (NM_019063.5, NM_004304.5)，符合ALK靶向治疗标准。

　　治疗方案

　　该患者符合Ficonalkib III期临床试验的入组标准，接受每日一次600 mg剂量的Ficonalkib胶囊口服治疗，每3周为一个给药周期。根据试验方案，患者需每6周（±7天）进行全身增强CT和头颅增强MRI扫描病进行肿瘤评估，直至出现影像学进展（PD）、开始新的抗肿瘤治疗、死亡、失访、撤回知情同意或试验结束。

　　治疗反应及疗效评估

　　1.6周随访（2024年8月19日）：治疗6周后，增强CT和脑部MRI结果显示患者右肺下叶靶病灶完全消失，颅内非靶病灶完全消失（图1）。但肺部多发小结节、右侧胸膜结节及胸腔积液仍存在。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），患者达到部分缓解（PR）。

　　2.12周随访（2024年9月25日）：患者继续接受治疗，12周后的影像学检查显示，所有靶病灶和非靶病灶（包括肺部及头颅病灶）均完全消失（图1），患者达到完全缓解（CR）。表明Ficonalkib对该患者的肿瘤具有显著的抑制作用。

　　图1. 患者在Ficonalkib治疗期间各病灶不同时间点的影像学检查结果

　　后续计划

　　患者将继续接受Ficonalkib治疗，并按照临床试验方案规定，定期进行影像学检查以监测疗效。随访计划包括定期的增强CT和头颅MRI，以确保及时发现复发或新病灶。

　　总结与讨论

　　该病例的治疗结果表明，患者在接受每日600 mg Ficonalkib口服治疗12周后，影像学评估显示所有肿瘤病灶（包括靶病灶和非靶病灶）均完全消失，达到了完全缓解。患者的颅内病灶在治疗后6周内完全消退，且未出现新发病灶。这一结果在ALK融合基因阳性且伴有脑转移的初治患者中具有重要的临床意义，表明Ficonalkib不仅迅速控制了原发肿瘤及其转移病灶，还在短期内实现了全面缓解，特别是在颅内病灶的治疗方面显示出显著疗效。此外，患者在治疗期间的不良反应较轻微，主要表现为1级的胃肠道反应和肝功能异常，整体耐受性良好。这一案例为Ficonalkib作为一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的潜在应用价值提供了支持，为后续临床试验的开展提供了有力的支持。

　　参考文献

　　1. Soda, M., et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 448, 561-566 (2007).

　　2. Shi, Y., et al. Ficonalkib (SY-3505) in Advanced ALK-Positive NSCLC: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase 1/2 Study. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer 19, 898-911 (2024).