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新型EGFR-TKI、PD-L1/VEGF-A双特异性抗体联合化疗，或为EGFR突变NSCLC治疗新选择！
在我国肺癌人群中，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是最常见的致癌驱动突变之一（51.7%～54.4%）[1]。近年来，随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中取得突破性进展，EGFR突变NSCLC进入了靶向治疗新时代，相关新型靶向药物的研发和研究也越发受到关注。
今年，欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13-17日在西班牙巴塞罗那举行。在本次会议（ESMO 2024）上，晚期NSCLC领域的EGFR突变尤其是EGFR 20号外显子插入（ex20ins）突变靶向治疗进展一如既往地颇受瞩目，本文撷取3项关于EGFR突变NSCLC治疗的新药研究以飨读者。
研究一：Zipalertinib治疗EGFR ex20ins突变且既往接受过amivantamab的NSCLC患者，DCR 达90%
Zipalertinib（CLN-081，TAS6417）是一种新型EGFR-TKI。 本次会议上报告的Ⅱb期REZILIENT1研究数据显示，在携带EGFR ex20ins突变、既往接受amivantamab治疗后疾病进展的NSCLC患者中，zipalertinib治疗的客观缓解率（ORR）达40%，疾病控制率（DCR）为90%，且安全性可控。 同时，这也是首份系统地描述一种新型不可逆、选择性EGFR ex20ins TKI用于携带EGFR ex20ins突变且既往接受过amivantamab治疗NSCLC患者的抗肿瘤活性的报告。
该研究纳入既往接受过至少1种治疗（包括amivantamab）后疾病进展的患者，给予口服zipalertinib（100mg，每日2次）治疗。由研究者根据RECIST v1.1标准评估肿瘤反应。
结果显示，截至2024年3月29日，共入组45例患者，中位年龄为62岁，中位既往治疗线数为3。其中，43例患者（96%）接受过基于铂类化疗，20例患者（44%）接受过抗PD1/L1治疗，22例患者（49%）接受过EGFR-TKI治疗，22例患者（49%）有脑转移病史。
在数据截止时，有30例患者可评估疗效，其中1例（3%）获得完全缓解（CR），11例（37%）获得部分缓解（PR），15例（50%）为疾病稳定（SD）。ORR为40%，DCR为90%。中位缓解持续时间（DoR）尚无法估计。中位无进展生存期（PFS）为9.7个月。
在安全性方面，发生率≥10%的治疗相关不良事件（TRAEs）包括皮疹（38%）、甲沟炎（36%）、贫血（24%）、皮肤干燥（20%）、痤疮样皮炎（16%）、恶心（16%）和口腔炎（11%）。14例（31%）患者报告了3级TRAEs，包括贫血（4例）、皮疹（3例）和肺炎/间质性肺病（3例）。未报告4级或5级TRAEs。因TRAEs导致剂量减少和停药的患者各有3例（7%）。
可见，在amivantamab耐药情况下，zipalertinib治疗显示了有希望的疗效和可控的安全性[2]。
研究二：PM8002/BNT327+化疗治疗经治EGFR突变NSCLC的疗效与肿瘤PD-L1表达水平呈正相关
PM8002/BNT327是一种靶向PD-L1和VEGF-A的双特异性抗体。 本次会议上报告的一项正在进行的单臂Ⅱ期研究的数据显示，在EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者中，PM8002/BNT327联合化疗方案治疗的总体ORR为54.7%，DCR为95.3%，并且PM8002/BNT327的抗肿瘤活性与肿瘤PD-L1表达水平呈正相关。
在研究中，患者接受PM8002/BNT327联合卡铂和培美曲塞治疗（每3周一次，共4个周期），随后使用PM8002/BNT327和培美曲塞进行维持治疗。主要终点是ORR（根据RECIST v1.1标准）。在EGFR-TKI治疗进展后进行活检，通过免疫组化（IHC）检测PD-L1表达，并根据肿瘤比例评分（TPS）分类为阴性（＜1%）、低表达（1%~49%）或高表达（≥50%）。
结果显示，截至2024年4月12日，64例患者进行了PD-L1 TPS分析：28例（43.8%）为TPS＜1%，23例（35.9%）为TPS 1%~49%，13例（20.3%）为TPS ≥50%。所有患者均可评估安全性和有效性。
总体ORR为54.7%，DCR为95.3%。在PD-L1 TPS＜1%组，ORR为35.7%，DCR为92.9%。在TPS 1%~49%组，ORR为56.5%，DCR为100%。在TPS ≥50%组中，ORR为92.3%，DCR为92.3%。
任何级别TRAEs发生率为95.3%，≥3级TRAEs发生率为54.7%。任何级别的免疫相关不良事件（irAEs）发生率为28.1%，≥3级irAEs发生率为4.7%。6例患者因TRAEs停用PM8002和/或化疗，1例死亡与TRAEs相关。
总的来说，对于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者，PM8002/BNT327与化疗联合治疗显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的耐受性[3]。
研究三：舒沃替尼治疗经治EGFR exon20ins突变NSCLC患者，最佳ORR为53.3%
舒沃替尼（DZD9008）是一种设计合理、不可逆的EGFR exon20ins抑制剂。 一项多国Ⅱ期关键性研究（WU-KONG1B）评估了舒沃替尼在既往接受过铂类治疗的EGFR exon20ins NSCLC患者中的抗肿瘤疗效； 本次会议上报告的WU-KONG1B研究初步分析结果显示，无论患者的种族/地区、EGFR exon20ins亚型和插入位置、既往抗癌治疗等情况如何，均观察到了舒沃替尼的抗肿瘤疗效。
研究的主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的ORR，关键次要终点是IRC评估的DoR。
结果显示，共有111例患者入组并接受舒沃替尼（300 mg，每日一次）治疗。初步疗效分析集包括107例接受过基于铂类化疗的患者：57.9%为亚洲人，54.2%来自亚洲，25.2%基线时有脑转移，13.1%既往接受过amivantamab治疗，48.6%既往接受过肿瘤免疫治疗，13.1%既往接受过EGFR-TKI治疗。
截至2024年3月22日，根据IRC评估，最佳ORR为53.3%（44.9%为已确认，另有3.7%待确认）。中位随访7个月，DoR未达到，66.7%的应答者仍处于持续应答状态。抗肿瘤疗效（确认ORR）在不同亚组之间具有可比性，包括种族（亚洲人 vs 非亚洲人，48.4% vs 40.0%）、地区（亚洲 vs 非亚洲，48.3% vs 40.8%）；无论既往抗癌治疗（例如，amivantamab、肿瘤免疫治疗和EGFR TKIs）、其他人口统计学和疾病特征、EGFR exon20ins亚型和插入位置如何，均观察到了抗肿瘤疗效。此外，舒沃替尼治疗的安全性与之前报道的相似，并且临床可管理。
初步结果表明，在不同亚组的晚期EGFR exon20ins NSCLC患者中，舒沃替尼均显示了有希望的抗肿瘤疗效[4]。
· 结语 ·
在上述研究中，新型EGFR-TKI 药物Zipalertinib、舒沃替尼，以及PD-L1/VEGF-A双特异性抗体PM8002/BNT327联合化疗方案均显示了良好的疗效和安全性，有望成为经治EGFR突变NSCLC患者的新治疗选择。非常期待这些新药在未来能够取得更多的疗效和安全性证据，造福更多EGFR突变NSCLC患者！
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参考文献：
[1]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组, 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会. 非小细胞肺癌表皮生长因子受体20号外显子插入突变检测临床实践中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(03):179-188.
[2] A. Passaro, H.A. Yu, D. Nguyen, et al. Safety and anti-tumour activity of zipalertinib in NSCLC patients (pts) with EGFR exon 20 insertion (ex20ins) mutations who received prior amivantamab. ESMO 2024. Abstract 1254MO.
[3] Y-L. Wu, Z. Wang, Y. Cheng, et al. A phase II safety and efficacy study of PM8002/BNT327 in combination with chemotherapy in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2024. Abstract 1255MO.
[4] L. Doucet, L. Greillier, D. Planchard, et al. Efficacy and safety of sunvozertinib in prior platinum treated NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations: Primary analysis from the multinational WU-KONG1B pivotal study. ESMO 2024. Abstract 1260P.
审批编号：CN-20241023-00006
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