不快乐，不长寿！PNAS：拥有“别人”4.1倍寿命的密码原来是快乐

年轻人都是一样的青春活力，老年人各有各的衰老困扰：有的人受困于身体的虚弱，有的人烦恼于感官的退化，还有的人主要表现为思维的迟缓……很难说哪一种对寿命长度和生命质量影响更大，但对面临衰老危机的人类来说，哪一种都算不上友好。

但如果一定要说一个能造成所有这些的公共原因，那一定是大脑的退化！大脑总控着全身的行动、感官和认知，当大脑因为年龄的增长开始退化，这些表型都不能幸免于衰老的“魔爪”。

大脑在衰老中到底是怎么退化的？又怎样才能在不可阻拦的年龄面前避免其带来的负面影响？先前的研究众说纷纭，但最近一篇发表在高分期刊《PNAS》上的研究另辟蹊径表示，“快乐”才是保持认知、延长寿命的基础！那什么才是保持“快乐”的基础呢[1]？

人与人之间，排除了J病干扰因素的寿命差异其实不是很大，也就意味着，用人类来研究老年认知改变情况对衰老和寿命的影响其实会比较困难。但没关系，人类不够小动物来凑，研究者们发现，他们实验室使用的基因多样性果蝇在寿命上存在从21天到86天的巨大差距！

当他们将排名前15和后15的果蝇种类收集起来检测它们的大脑差异，就发现了一个奇怪的现象：平均寿命与原大脑后外侧 1 (PPL1) 簇中表达TH的多巴胺神经元数量之间存在很强的相关性。

图注：越长寿的果蝇种，其大脑里的PPL1多巴胺神经元越多

PPL1是啥？和果蝇小小脑子的“不起眼”相比，PPL1神经元发挥了远超其外表的重要性：前不久发表在生物学顶刊Nature上的一项研究表示，这些神经元主要负责惩罚、奖励和气味线索的先天和后天效应，在记忆的产生中也不可或缺[2]。

那多巴胺神经元又是啥？没错，这就是你常常能听到的那个、和“快乐”画等号的“多巴胺”。这当然是不够全面的，但多巴胺神经元的活动的确以果蝇和人类的“快乐”为基础，所谓“惩罚、奖励效应”指代的就是这一点，与情绪的产生和调控 “专业对口”。

图注：小鼠胚胎（a）和成年个体（b）大脑中的多巴胺神经元群（绿色）[3]

研究者们发现，虽然寿命越长的果蝇一般拥有更高水平的PPL1多巴胺神经元，但即使是在“长寿冠军”果蝇的大脑里，这种掌握了“快乐和更重要东西”密码的神经元也只能在前30天保持数量和活力，在接下来的2/3生命里就会逐渐出现缺陷。

图注：随着年龄的增长PPL1多巴胺神经元逐渐出现缺陷

而且，除了能影响果蝇的寿命，在综合评估中研究者们还发现，果蝇这些多巴胺神经元活力与身体机能相关，当它们的活力随年龄降低，果蝇的运动能力也会下降，飞得更低、飞得更慢。

“别人都只关心果蝇飞得高不高，只有研究者们关心果蝇飞得累不累”，在获知了PPL1多巴胺神经元与寿命及运动能力等性状的相关性之后，研究者们基于这些统计得出的表象进一步研究，毕竟只有被能联系二者的“明确机制”证明之后，“快乐延寿论”或才能真正成立。

本文中，研究者们首先从代谢物入手寻找造成多巴胺神经元数量差异的原因。他们检测了长寿果蝇和短寿果蝇的147种代谢物，发现其中64种都存在显著差异。

在这64种中，差异最大的代谢途径是半胱氨酸和蛋氨酸代谢以及氨酰基-tRNA生物合成，而根据差异倍数排序，短寿果蝇中最缺的则是经典内源性抗氧化物谷胱甘肽。

图注：长寿果蝇和短寿果蝇之间差异显著的代谢物和代谢通路

除了寿命，谷胱甘肽和另一端的“快乐”也有脱不开的关系。研究者发现，1周龄果蝇的总谷胱甘肽水平与30日龄（开始出现相关神经元缺陷的节点）果蝇的PPL1多巴胺神经元活力呈强相关性，与寿命也呈中等相关性。

图注：1周龄时的谷胱甘肽水平和之后的多巴胺神经元数量及寿命正相关

至于谷胱甘肽为什么能维护PPL1多巴胺神经元和寿命？研究者们细细从头梳理，才捋清了这中间的“环环相扣”：

有一种名为Parkin的泛素蛋白酶，在包括人类、果蝇等多种生物体内存在，主要负责线粒体自噬和细胞存活的正常进行，其功能丧失会导致严重的氧化应激。

图注：Parkin蛋白的主要功能途径

虽然在各种细胞中都存在，但多巴胺神经元却格外“离不开”Parkin：这类神经元里Parkin功能丧失会导致其S亡，继而诱发帕金森等神经退行性J病[4]。

而且，Parkin失活带来的氧化应激可不止会造成神经退性J病的发病，对整体寿命来说都是巨大的威胁。本研究中，短寿果蝇相比长寿果蝇最大的劣势可能就是，它们没办法抵御随年龄增长的Parkin失活，或者它们的Parkin失活比长寿果蝇更早。

图注：拥有更多Parkin、能应对氧化应激的果蝇才能享有更多的多巴胺神经元、更长的寿命

再想到谷胱甘肽的“抗氧本职工作”，一切就合理了！短寿果蝇因为基因劣势其Parkin更易失活，随之而来的严重氧化应激不仅耗费了大量能抗氧化的谷胱甘肽，还破坏了PPL1多巴胺神经元造成认知损伤、同时缩短个体寿命，所以才会出现“神经元缺陷-谷胱甘肽减少-寿命缩短”这三者看上去毫不相关、但又切实联系在了一起的现象。

在果蝇结论的基础上，研究者们在认知退化人类的大脑里也发现了氧化应激的增强和谷胱甘肽的减少，证明这种“快乐-长寿”机制或也能正常带入到人类身上，应对人类的衰老。

图注：谷胱甘肽的抗氧化作用原理

有了坚实的理论机制作为切入点，“有据可依”地从“快乐”的角度探究延寿干预方法到这里才真的成为了现实。综合上述不难发现，这一系列过程的关键，或者说唯一可以“动手脚”的点，就是夹在中间的抗氧化环节——谷胱甘肽。

当给普通寿命的果蝇过表达谷胱甘肽合成酶关键催化组分gclc或喂食常见谷胱甘肽补充剂NAC，研究者就会收获一批寿命延长了50%的果蝇；而当用基因编辑手段沉默gclc表达，则它们的寿命会降低50%。

图注：谷胱甘肽从头合成流程

研究者们尝试了让普通果蝇和过表达了gclc的“转基因”果蝇杂交，结果发现，不论亲代是长寿果蝇还是短寿果蝇，下一代果蝇宝宝们的头部总谷胱甘肽含量都能有所增加；

而如果做父母的是短寿果蝇，它们后代还能获得更大的收益：大脑里的PPL1多巴胺神经元数量能得到显著提升，寿命也能最长延长近20%！

图注：与gclc高表达果蝇杂交，短寿果蝇的后代也能长寿起来

为了自己和后代的“快乐”长寿，通过基因编辑过表达gclc或许对人类来说还是过于超前了，但NAC这种已经成熟、唾手可得的抗衰补剂可以啊！

根据对氧化应激带来的问题之一神经退行性J病（如帕金森病等）的历史研究发现，除了口服或静脉使用NAC，鼻内给药谷胱甘肽也有提高患者大脑谷胱甘肽水平的能力，其他常见抗氧化抗衰物质如维生素C、生育酚等则还在研究中，未来可期。

图注：抗衰行业早已普及的NAC补剂和谷胱甘肽补剂

健康诚可贵，快乐价更高，若为长寿故，二者都得要！当然，这里的快乐指的是能生产“快乐”，也能维持其他身体基本功能的相关神经元细胞。但即使从最严肃的科研角度来看，这项研究的成果也是具有新奇的启发性的：

一段长寿的生命，或许需要各种各样的因素的合理支持，这次被发现的是“快乐”，下次呢？

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