高山教授课题组在PD-1异构体的鉴定、功能及分子机制研究取得进展

近日，东南大学生命健康高等研究院、东南大学附属中大医院肿瘤科高山教授研究团队在Nature Communications上发表了题为A splicing isoform of PD-1 promotes tumor progression as a potential immune checkpoint的研究论文，系统研究了一个PD-1新型异构体的表达、免疫功能及分子机制。东南大学和中国科学技术大学联培博士生王雪彤为该论文第一作者，高山教授为该论文通讯作者。

据介绍，免疫检查点分子是T细胞活化的负向调节分子，与T细胞抗原受体及正向共刺激分子共同维持机体的外周免疫耐受。程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）是一种在人体免疫系统中发挥重要作用的蛋白质，它作为免疫检查点分子之一，通过与人类健康组织与细胞中表达的程序性死亡配体1（PD ligand 1，PD-L1）或程序性死亡配体2（PD ligand 2，PD-L2）结合，负向调节T细胞的活化与功能，从而有效抑制过度的免疫反应。在肿瘤患者中，肿瘤细胞通过上调PD-L1/PD-L2的表达，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的肿瘤杀伤功能，进而介导肿瘤细胞的免疫逃逸。

基于该认识，科学家开发了靶向PD-1/PD-L1的抗体抑制剂，这类药物可以阻断PD-1/PD-L1信号通路，以解除对T细胞的抑制作用，恢复T细胞的肿瘤杀伤功能。目前，PD-1/PD-L1抑制剂已在多种类型的肿瘤治疗中取得了显著的临床效果，包括黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌，并已成为肿瘤免疫治疗的主流方向之一。然而，大多数患者对PD-1/PD-L1检查点阻断的反应较差，甚至发生耐药，这些现象提示肿瘤免疫逃逸机制阐释仍然不足，可能存在新的免疫检查点分子调节机体先天性或适应性免疫功能，并介导肿瘤患者耐药。

研究者在健康人的PBMCs中扩增PDCD1时，意外地发现PDCD1的一种新型可变剪接形式。该异构体在PDCD1第二个内含子的5’端保留了28个碱基，因此将其命名为PDCD1^28。PD-1^28在健康人外周血单核细胞和肿瘤浸润淋巴细胞中的T细胞亚群中表达，且其表达受到RNA结合蛋白TAF15的特异性调控。在免疫功能方面，本研究通过体外细胞实验，证实敲低PD-1^28能够促进T细胞的增殖能力、细胞因子产生和对肿瘤细胞的杀伤，而过表达PD-1^28抑制了T细胞的上述功能。

PD-1^28的免疫调节和功能模式图

为了进一步阐明PD-1^28在免疫应答中的分子机制，研究者利用双过表与结合位点突变实验，证实PD-1^28通过与PD-L1结合抑制T细胞的功能。在体内实验方面，本研究建立CD4-Cre驱动的条件性敲入小鼠和PBMCs移植的免疫系统人源化NOG小鼠模型，证实PD-1^28通过降低细胞毒性CD8+ T细胞的水平，进而有效促进小鼠肿瘤生长。与对照组相比，PD-1^28可抵抗小鼠Pd-l1抗体治疗，表明PD-1^28介导了免疫检查点抑制剂的潜在耐药性（下图）。综上所述，此项工作明确了PD-1^28作为潜在免疫检查点发挥免疫抑制功能的分子机制，为免疫检查点治疗的耐药性提供了新的理论基础，为肿瘤的免疫治疗提供了新的靶点。（编辑王倩 校对刘敏 编审程守勤）

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53561-2?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=oa_20241023&utm_content=10.1038/s41467-024-53561-2