【AMM原创综述】马兜铃酸诱导肝肾毒性的分子机理及未来解毒策略的综述

近日，南方医科大学中医药学院罗飘副教授和王继刚教授团队，在Acta Materia Medica上发表题为“Hepatotoxic effects of aristolochic acid: mechanisms and implications”的综述论文，基于前期研究系统概括了马兜铃酸诱导肝肾毒性的分析机理及其解毒策略。

在本团队前期研究中，首先通过整合化学蛋白质组薛和代谢组学鉴定了AA在小鼠肾脏中直接作用靶点的及其介导靶标蛋白调控的代谢通路（Int J Biol Sci. 2022 Feb 21;18（5）:2003-2017）；其次整合单细胞转录组测序与蛋白质组学分析，揭示了AA诱导小鼠肾毒性的组织特异性反应模式（JCI Insight, 2022 Aug 22;7(16):e157360）；进一步，我们基于空间多组学揭示马兜铃酸肾病损伤异质性、微环境重塑和代谢重编程（The Innovation Medicine 2(2): 100066, June 14, 2024）；同样基于单细胞转录组测序与蛋白质组学剖析了AA诱导小鼠肝毒性的组织微环境重塑机理（Precision Clin Med, 2022, 5:pbac023）;此外，本团队首创靶点-单细胞联合分析策略(Single-cell TargEt Profiling，STEP) ，基于STEP从“靶器官-靶细胞-靶点”层层递进地，揭示马兜铃酸靶器官-靶细胞-靶点的特异性机制（Chem. Sci., 2024, 15, 4313–4321）。

图1. 含有AAs的草药或食物会导致肝肾损伤

马兜铃酸aristolochic acid，AA）在中药材和中 成药中广泛存在。 早在2002年马兜铃酸被世界卫生组织国际癌症研究机构列入第一类致癌物，主要是由于马兜铃酸类成分（AAs）如马兜铃酸I（AAI）和马兜铃酸Ⅱ（AAⅡ）等引起的急、慢性肾损伤、肾功能衰竭、膀胱癌和尿路上皮癌，其病理机制主要包括诱导上皮细胞凋亡或坏死、间质纤维化和基因突变等。 由于含有AAs的药物的广泛流通和不当应用，进而引发了马兜铃酸医学事件。 然而在2017年后Science Translational Medicine等期刊发文表示，中国及其他东亚地区的肝癌患者与马兜铃酸诱导的基因突变密切相关，马兜铃酸是否诱导肝癌争议成为中医药的研究热点，也成为了一个全球性的公共卫生事件。

本文系统总结了马兜铃酸暴露、吸收、分布、代谢和排泄的过程，阐述了马兜铃酸在体内的激活与解毒排泄过程，客观地评估了马兜铃酸与肝癌之间的相关性，全面总结了马兜铃酸诱导肝肾毒性和致癌的分子机制，并提出对应的解毒策略和未来马兜铃等药材开发的展望。

图2. 马兜铃酸的双面性和肝毒性机制及解毒策略

引用本文：Zhang Q, Chen JY, He HK ea al. Hepatotoxic effects of aristolochic acid: mechanisms and implications. Acta Materia Medica. 2024. Vol. 3(3):349-362. DOI: 10.15212/AMM-2024-0023

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2024-0023

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第一作者介绍

张倩，南方医科大学中医药学院 副教授，硕士导师，南方医科大学高层次引入优秀青年人才。主持国家自然科学基金、广东省中药管理局基金、广州市基础与应用基础研究项目、南方医科大学-青年学者高层次人才引进项目等多项科研项目。以第一或通讯作者在Cell Chemical Biology,Acta Pharmaceutica Sinica B、Journal of Pharmaceutical Analysis、MedComm、Acta Materia Medica等国际高水平期刊发表SCI收录论文20余篇。兼任中国民族医药学会药理与毒理学分会理事，广东省药理学会中药药理专业委员会委员等。

通讯作者介绍

罗飘，南方医科大学中医药学院 副教授，硕士生导师，主持/参与国家重点研发、国自然、省部级、市校级科研项目10余项，致力于中药及其活性成分靶标与机制的化学生物学研究、免疫代谢性疾病干预研究，近年来Acta Pharmaceutica Sinica B, Cancer Letters, Cell Chemical Biology, JCI Insight,发表学术论文60余篇，兼任中国民族医药学会药理与毒理学分会理事、中华中医药学会中药实验药理分会青年委员、中国药理学会中药与天然药物药理专业委员会青年委员、广东省药理学会中药药理专业委员会委员等。担任Acta Materia Medica, Exploration, iMeta, IMed等期刊编委/青年编委，以及Journal of Advanced Research, Pharmacological Research, Phytomedicine, MedComm等期刊审稿专家。

Acta Materia Medica是一本由爱尔兰Compuscript出版社出版的金色开源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，国际标准期刊号（ISSN）：2737-7946。该刊旨在快速报道国际药学领域的最新前沿成果，推动全球药学领域的知识共享，打造国际一流药学期刊和药学领域科学共同体建设平台。现有来自全球著名学术机构的55位学者担任编委，其中中国19人、美国22人、日本4人、丹麦2人、德国1人、英国3人、澳大利亚1人、新西兰1人、芬兰1人、匈牙利1人；近三分之一编委会成员入选全球前2%顶尖科学家榜单。

Acta Materia Medica 由上海中医药大学首席教授徐宏喜和美国哈佛大学医学院终身教授魏文毅担任共同主编，福建中医药大学李华教授担任执行主编。目前AMM期刊已被Scopus、CAS、DOAJ、OCLC、WorldCat、Primo Central (Ex Libris)、Google Scholar、Sherpa Romeo、CNKI Scholar、Summon Databases等国内外数据库收录。

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