超越多巴胺：评估精神分裂症的治疗方案

精神分裂症是一种负担沉重的疾病，尽管有多种可行的药物可供选择，但治疗起来仍然充满挑战。幸运的是，一些新型药物正在开发中，旨在克服现有治疗方法的局限性。

多巴胺拮抗剂的局限性

50多年来，阻断多巴胺信号传导的抗精神病药物一直是治疗精神分裂症的标准药物。它的盛行是基于经典的多巴胺假说，该假说认为D2受体与精神症状有关。

不幸的是，阻断D2受体也会引发一些与运动相关的副作用，如迟发性运动障碍和运动迟缓。第二代抗精神病药物在某些方面更容易耐受，但它们也会产生代谢副作用，这可能会加剧现有的不依从问题。

精神分裂症研究的新方向

精神分裂症研究现已超越了最初对多巴胺的关注。现在，它包括对胆碱能系统、谷氨酸和NMDA受体以及最近发现的痕量胺相关受体（TAARs）的新认识。针对这些非多巴胺能通路的几种药物正处于不同的开发阶段。

1）美国食品及药物管理局于今年9月批准了 KAR-XT（xanomeline-trospium）。这是几十年来第一种获得FDA批准的精神分裂症新治疗方法。

Xanomeline是一种口服的毒蕈碱激动剂，每天两次，靶向M1和M4受体。由于与外周毒蕈碱拮抗剂曲司泮联合使用，它不会产生典型的胆碱能副作用。对KAR-XT进行评估的EMERGENT临床试验显示出积极的总体效果，与安慰剂相比，其阳性和阴性症状评分均有显著改善，并且在为期52周的开放标签试验中持续改善。KAR-XT还具有良好的代谢特征，不良反应报告很少。在一年的治疗过程中，KAR-XT没有出现严重的副作用，特别是体重增加和代谢功能障碍，也没有出现锥体外系症状，这凸显了它为精神分裂症患者提供有意义的、差异化选择的潜力。

2）TerXT也在加速发展。这是一种正处于临床前开发阶段的xanomeline 和trospium前体药物。其每日一次的口服和长效注射制剂将在剂量和依从性方面带来优势。

3）NBI-1117568是一种正在开发的化合物，作为一种选择性正交剂，它也以M4受体为靶点。这种口服药物每日一次，据报道，前期试验仅在四种测试剂量中最低的一种剂量上获得了积极的第二阶段数据，并计划在2025年进行第三阶段试验。

4）另一种靶向毒蕈碱类M4受体的口服药物埃莫拉里丁（emraclidine）正在进行2期试验。它在第一阶段试验中显示出治疗阳性和阴性症状的前景。与KAR-XT相比，它每天一次的剂量和最小的胃肠道影响可能是一个优势。

5）Ulotaront正在进行3期试验，它是首个以TAAR1为靶点的精神分裂症药物。尽管2期试验结果良好，并因此获得了FDA授予的突破性疗法称号，但3期试验的初步结果显示，与安慰剂相比，症状评分并没有明显改善。住友制药公司解释说，这可能是由于 “安慰剂反应大”，“这在精神病临床研究中是有据可查的”。住友制药和大冢制药计划继续与美国食品药品管理局合作开展下一步工作。

正在研究中的辅助疗法

还有其他一些非多巴胺能机制的药物，用于治疗精神分裂症的残余症状也接受了评估，结果喜忧参半。

研究人员研究了一种被批准用于帕金森氏精神病的5-HT2A反向激动剂和拮抗剂 Pimavanserin，将其作为精神分裂症阴性症状的治疗药物。不过，它在3期试验中仍未达到主要终点。

甘氨酸转运体-抑制剂iclepertin作为精神分裂症认知障碍的辅助药物，3期研究正在进行中，此前的2期研究取得了令人鼓舞的结果，显示在耐受性良好的剂量下认知能力有所改善。

作为精神分裂症认知障碍的一种潜在治疗方法，另一种受到关注的化合物是ALTO-101，它作为一种PDE4抑制剂，具有独特的机制，而且可以经皮给药。二期试验刚刚开始，预计明年将取得初步结果。

精神分裂症的研究方向发生了令人兴奋的转变，因为它现在正在探索多巴胺受体以外的新靶点。研究人员、处方医生、患者和护理人员都希望能带来更有效、耐受性更好的治疗方案。

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