靠它能快速抑制食欲！《自然》：全新减肥方向出现，这种神经元参与其中

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毋庸置疑，肥胖与过度堆积的脂肪离不开关系，但很多人可能想不到，在健康状态下，脂肪组织原本是帮助个体抑制食欲的主力军。作为一种食欲调节激素，脂肪组织来源的瘦素会进入大脑，调节食物摄入过程，维持个体的能量平衡。脂肪组织的这一行为能帮助控制个体脂肪的总体质量，防止脂肪储存过多。

许多肥胖个体由于几乎对瘦素失去了敏感性，因此无法响应脂肪组织发出的“吃得够多了”的信号。而充分了解瘦素相关的神经机制，将有望在未来带来更多的肥胖治疗靶点。

图片来源：123RF

目前，科学家已经知道瘦素有两个主要的调节对象，一个是前阿片黑素细胞皮质激素（POMC）神经元，POMC在水解后能激活黑素皮质素4受体（MC4R），触发食欲抑制效果。今年3月《细胞-代谢》的一篇论文曾发现，随着年纪增长，下丘脑神经元的MC4R水平会下降，从而引起食欲增加和“发福”等现象。

瘦素的另一个作用对象是刺鼠关联蛋白（AGPR）/神经肽Y（NPY）神经元，这类神经元不仅发挥着促进食欲效果，还能抑制POMC神经元，因此瘦素会选择性抑制它们的活性。在过去，POMC神经元和AGPR/NPY神经元被视作是一种“阴阳”调节的模式，但近期有研究发现里面可能还暗藏玄机。

根据《自然》杂志一篇新论文的报道，当直接刺激AGPR神经元时确实能够快速促发食欲，然而急性刺激POMC神经元基本不会迅速产生调节效果，这说明在抑制食欲方面，瘦素还有其他调节对象。来自霍华德休斯医学研究所的科学家发现，一种表达碱性核蛋白2（BNC2）的神经元同样能响应瘦素信号，发挥快速的食欲抑制作用，并且能抑制AGPR/NPY神经元活性，这一全新发现也填补了瘦素调节神经机制的一大空白。

研究中，作者首先获取了小鼠的丘脑弓状核（ARC）样本，这里是POMC神经元、AGPR/NPY神经元所富集的脑区。随后，他们通过RNA测序对其中的细胞进行了筛选，主要是寻找瘦素受体阳性（Lepr+)的细胞，这些细胞中就有一些表达了POMC或者AGPR/NPY。

出乎意料的是，有些细胞尽管表达了瘦素受体，但上述两类基因表达水平很低。在一小簇细胞中，作者发现它们居然有着高水平的BNC2，这是此前从未见过的，这也代表他们首次揭示了Lepr+细胞的一个全新亚型。

▲一种能响应瘦素的全新神经元亚型，可以帮助抑制食欲（图片来源：参考资料[1]）

随后，研究重点关注了小鼠进食行为与BNC2神经元的联系，结果显示当小鼠经过半天的禁食再度摄入食物后，BNC2神经元会逐渐响应和激活。除此之外，直接向小鼠体内注射瘦素，也可以获得相同的效果。根据时间上的追踪结果，BNC2激活能够快速地抑制食欲，通过光遗传学手段激活BNC2神经元20分钟后，即使是隔夜禁食后小鼠也会迅速响应，减少摄食行为。

作者发现，当BNC2神经元被激活后，AGRP/NPY神经元活性会随之下降，如此进一步让食欲大减。但如果将BNC2神经元的瘦素受体敲除，即使脂肪组织能正常释放瘦素，小鼠仍然会经历过度饮食和肥胖。

论文指出，这些发现不仅让我们认识了瘦素作用的一类全新神经元，更还有可能带来调节食欲、帮助减肥的全新策略。如果通过摄入一种分子就能够主动激活BNC2神经元，那么就有望帮助个体及时抑制进食欲望，减少能量摄入，这也有待科学家未来进一步探索。

参考资料：

[1] Tan, H.L., Yin, L., Tan, Y. et al. Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08108-2

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