不止5年！洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的进展回顾

*仅供医学专业人士阅读参考

一文回顾 CROWN 研究的2024年度进展。

近年来，得益于分子靶向治疗的持续发展，肺癌患者的生存时间不断延长。特别是对于ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，第三代ALK-TKI洛拉替尼以其更强的抗肿瘤活性、更广泛的抗ALK突变谱以及更强的血脑屏障穿透力，成为这一人群的治疗优选。CROWN研究是一项评估洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC疗效与安全性的III期临床研究。在随访至36.7个月时，洛拉替尼组的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，3年PFS率为63.5% [1] 。今年，随着CROWN研究5年随访数据的重磅公布,洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗中又取得了哪些新的进展？本文将带您一一回顾。

2024 ASCO

5年数据惊艳亮相，中位PFS突破60个月！

早在今年5月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，洛拉替尼就凭借其超过60个月的中位PFS引起了学界的广泛关注 [2] 。历经超过5年的随访，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS仍未达到，刷新了单药靶向治疗转移性实体瘤的最长PFS纪录，且PFS率高达60%，相较于3年随访数据仅下降了3.5%。在颅内疗效方面，洛拉替尼在意向治疗（ITT）总人群中的5年无颅内进展率高达92%，显著降低颅内进展风险达94%（HR=0.06）。对于基线脑转移患者，洛拉替尼一线治疗的颅内客观缓解率（ORR）高达92%，同时颅内完全缓解率（CR）高达58%。对于基线无脑转移患者，其5年无颅内进展率高达96%，超过95%的患者在5年内未出现颅内进展。在114例无基线脑转移患者中，只有4例在治疗的前16个月发生颅内病变，且2-5年无新增病例。

2024 WCLC

序贯治疗持续获益，5年PFS2率67%！

目前，CROWN研究中洛拉替尼的总生存期（OS）数据仍有待进一步公布，但对于肿瘤患者而言，经治后无复发迹象且生存时间至少5年即可被认为达到“临床治愈”。与此同时，学界对于洛拉替尼一线治疗后，序贯治疗的选择与疗效也颇为关注。今年世界肺癌大会（WCLC）上，CROWN研究5年随访的PFS2（指从随机化至首次序贯治疗出现疾病进展/死亡的时间）数据为这一问题提交了一份令人满意的答卷 [3] 。经61.4个月的随访，洛拉替尼组的中位PFS2尚未达到，5年PFS2率达67%。在149例接受洛拉替尼治疗的患者中，有50%仍在持续治疗，而停止治疗的患者中，仅有8例发生了颅内进展。此外，一线使用洛拉替尼后可选择的序贯治疗方案多样，包括ALK-TKI、化疗、化疗±抗血管生成药物或免疫治疗等，首次序贯治疗的中位持续治疗时间达9.3个月，首次序贯ALK-TKI的中位持续治疗时间达12.5个月，以上数据进一步突显了洛拉替尼在长效抗肿瘤治疗中的优势。

2024 ESMO

亚洲人群获益一致，颅内ORR达69.2%!

在CROWN研究的120例亚洲患者中，59例接受了洛拉替尼治疗 [4] 。随访至62.4个月时，这部分患者的中位PFS仍未达到，相较于克唑替尼组，降低了78%的疾病进展风险（HR=0.22）。另一方面，洛拉替尼在亚洲患者人群中的5年PFS率高达63%，与全球人群的5年随访数据高度一致。对于临床中较为关心的脑转移问题，洛拉替尼亚洲人群的颅内ORR达69.2%（缓解程度均为CR），中位颅内进展时间为NR，相较于克唑替尼，显著降低患者的颅内进展风险达99%（HR=0.01）。值得注意的是，经过超5年的随访，仅有5.1%的患者因洛拉替尼相关不良事件而停药，表明洛拉替尼在亚洲患者人群中同样具有十分可靠的安全性效益。

AE可管可控

长期治疗的安心之选

除此之外，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的安全性数据在CROWN研究随访5年时也进行了相关讨论 [2] 。在长达60.2个月的随访中，洛拉替尼组患者耐受良好，未出现新的安全信号，其中全因致用药剂量调整的患者比例仅为23%，且前16周内即便调整剂量，这部分患者的PFS获益仍不受影响；因治疗相关不良事件（AE）至永久停药的患者比例仅为5%，皆发生在治疗的前26个月内。无独有偶，此前一项Mete分析[5]也提示，洛拉替尼导致严重AE及发生致停药的AE概率更低，进一步支持了其在安全性方面的良好表现。

今年WCLC所公布的另一项研究则对上述内容进行了延伸 [6] ，在超5年的随访中，洛拉替尼组最常导致剂量减少（≥3%）的AE是水肿（7%）、高甘油三酯血症（4%）、认知障碍（3%）、情绪影响（3%）和周围神经病变（3%）；最常导致暂时停药（≥5%）的AE是高甘油三酯血症（8%）、肺炎（8%）、认知障碍（6%）、SARS-CoV-2检测阳性（6%）、水肿（5%）、周围神经病变（5%）和情绪影响（5%）；最常导致永久停药（＞1%）的AE是认知障碍（1%）和心力衰竭（1%）。上述结果表明，随着洛拉替尼的长期使用，因AE至治疗停止的患者比例仍然较低。患者的主要AE表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿等，但这些情况大多可管可控，进行对症处理或剂量调整后即可有所改善，且剂量的调整并不影响治疗效果。

·小结·

无论是在全球人群还是亚裔人群中，一线使用洛拉替尼均能为患者带来超过60个月的中位PFS和优异的脑转移防治效果。在此基础之上，患者还能够通过多种序贯治疗方案持续获益，从而进一步延长OS。这些结果，无疑为“3+X”的治疗方案提供了有力的循证医学支持。安全性事件管理方面，洛拉替尼表现出良好的耐受性，不仅有助于改善患者生活质量，还能提升其治疗依从性，为长期治疗的可持续性提供保障。在未来，针对不同突变亚群的个体化治疗方案或将是提高ALK阳性晚期NSCLC患者疗效并减轻副作用的重要研究方向。期待洛拉替尼在这些领域的更多探索，为广大患者的“临床治愈”之路再添光彩。

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参考文献：

[1]Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366.

[2]Benjamin J. Solomon,et al.Lorlatinib vs crizotinib in treatment-na¨ıve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study.2024 ASCO.Abs#LBA8503.

[3]T. Mok, et al. Patterns of Progression with Lorlatinib and insights into Subsequent Anticancer Therapy Efficacy in Advanced ALK+ NSCLC.2024 WCLC.Abs#MA06.07.

[4]Yi-Long Wu,et,al.First-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC）: 5-year outcomes from the CROWN study.2024 ESMO.Abs#1279P.

[5]Tao Y, Zhou Y, Tang L, Chen H, Feng Y, Shi Y. Toxicity profile of anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors for patients with non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Invest New Drugs. 2022 Aug;40（4）:831-840.

[6]Kinetics and Management of Adverse Events Associated with orlatinib after 5 vears of Follow-Up in the CRoWN study.2024 WCLC.Abs#MA06.07.MA06.08.

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