Mol Cell | 何康敏/方晓红合作揭示黏着斑调控PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号时空激活的新机制

PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号通路是哺乳动物细胞中最重要且研究最广泛的信号通路之一，在细胞的生长、增殖、代谢和迁移等过程中起着重要的调控作用，该信号通路的过度激活与癌症等多种疾病密切相关。I型PI3K催化生成一种重要的磷脂类磷酸肌醇分子PI(3,4,5)P3，PI(3,4,5)P3招募和激活多种蛋白信号分子，包括丝氨酸/苏氨酸激酶AKT。PIK3CA激活突变和PTEN失活突变，均导致PI(3,4,5)P3在细胞的异常累积和AKT的过度激活，促进肿瘤的发生发展。目前，对PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号通路在哺乳动物细胞中时空激活的亚细胞定位和调控机制仍待进一步解析。

2024年11月1日，中国科学院遗传与发育生物学研究所的何康敏团队与中国科学院杭州医学研究所的方晓红团队合作在Molecular Cell杂志在线发表了题为Spatial organization of PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT signaling by focal adhesions的研究论文。该研究通过使用活细胞单分子荧光成像，结合脂质分子探针设计、基因编辑、图像定量分析等方法，发现细胞膜上的黏着斑（focal adhesion）是调控PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号通路时空激活的重要亚细胞结构。

该研究首先利用基因编辑技术对内源IA型PI3K进行荧光标记，通过活细胞单分子成像发现IA型PI3K的催化亚基和调节亚基均被动态招募至细胞膜上的黏着斑激活。通过开发高灵敏度的可遗传编码的PI(3,4,5)P3脂质分子探针，发现I型PI3K的产物PI(3,4,5)P3在黏着斑高度富集。此外，PI(3,4,5)P3下游最重要的效应蛋白AKT，被PI(3,4,5)P3动态招募至黏着斑周围激活。黏着斑是介导细胞与细胞外基质互作的多蛋白聚集体，而黏着斑激酶（FAK）是将细胞外信号传递至细胞内的关键分子。该研究进一步发现激活的FAK，能够结合IA型PI3K的调节亚基p85α，介导IA型PI3K向黏着斑招募和激活，催化PI(3,4,5)P3在黏着斑的动态生成和富集，进而将AKT招募至黏着斑周围激活。PIK3CA （编码p110α） 激活突变提高了p110α的激酶活性，显著增强了PI(3,4,5)P3在黏着斑周围的局部生成和富集。PTEN的缺失则阻碍了PI(3,4,5)P3的清除，导致PI(3,4,5)P3在整个细胞表面的高度积累，削弱了其在黏着斑周围的局部分布。鉴于FAK能够调控PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号的激活，该研究发现联合使用p110α和FAK抑制剂，能够对AKT的激活、癌症细胞的生长、迁移和侵袭等产生更强的抑制效果，为肿瘤的治疗提供了新的思路。

综上，该研究通过开发和利用多种脂质研究的新方法，发现了黏着斑作为信号中心，激活并调控PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号通路。经典理论认为PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号通路的时空激活主要依赖于配体激活后的受体酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体，而黏着斑介导的PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号的时空激活，是一种生长因子等配体非依赖的机制，该机制可能是细胞在基础或生理状态下，响应细胞外环境激活PI3K-PI(3,4,5)P3-AKT信号的主要途径。

中国科学院遗传与发育生物学研究所何康敏研究员和中国科学院杭州医学研究所方晓红研究员为本论文的通讯作者，遗传与发育生物学研究所的博士生王静、安政旸、吴仲胜以及杭州医学研究所的周卫副研究员为该论文的共同第一作者。该研究工作得到了北京大学黄建永研究员和张哲研究员、武汉大学刘郑教授、遗传与发育生物学研究所税光厚研究员和艾有为研究员、复旦大学柳素玲教授等的倾力合作与支持。

何康敏课题组致力于利用活细胞单分子荧光成像和开发新的细胞生物学工具，研究囊泡运输和信号脂质的时空动态、调控与疾病，近年来以通讯/共同通讯作者在Nature、Cell、Nature Cell Biology、Molecular Cell等期刊发表了一系列高水平研究论文，热烈欢迎对科学研究有浓厚兴趣的学生、博士后、助研或副研加盟。

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.10.010

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