Cell Metab | 李褒曼/Maiken Nedergaard揭示去甲肾上腺素促进自由脂肪酸释放抑制神经兴奋性活动的机制

大脑能够在睡眠、安静清醒和高度警惕状态之间转换，具有快速切换的能力。大脑去甲肾上腺素 （norepinephrine；NE） 是觉醒的关键驱动因素，脑干蓝斑 (locus coeruleus；LC) 是中枢神经系统 (central nervous system；CNS) 中 NE 的主要来源，NE能激活肝脏的β-肾上腺素能受体，启动糖原分解，使血浆葡萄糖升高，同时激活荷尔蒙敏感脂肪酸 (hormone-sensitive lipase；HSL) ，导致血浆自由脂肪酸 (free fatty acids；FFA) 增加，加强战斗或逃跑反应。但是，大脑如何在进行警觉活动时避免神经元的过度兴奋？目前相关机制仍未有明确报道。

2024年10月31日，中国医科大学李褒曼教授同美国罗彻斯特大学Maiken Nedergaard教授团队在CellMetabolism上发表了题为Adrenergic signaling dampens neural activity by release of free fatty acids的文章，该文章揭示了NE-FFA-Na+-K+-ATPase (NKA) 信号通路在调节大脑功能和行为唤醒中的作用，强调了脂质信号在调节神经活动中的重要作用，并提出了通过调节脂质信号来控制神经元兴奋性的新机制（图1）。

图1. NE-FFA-NKA信号通路。

NE对Na+-K+-ATPase（NKA）活性的调节及其在星形胶质细胞和神经元中的作用机制

研究团队用原代培养的星形胶质细胞和神经元进行实验，发现NE在星形胶质细胞中抑制NKA的活性，而在神经元中是增强NKA活性。NE通过激活不同的肾上腺素能受体亚型 （α1、α2、β） 来调节NKA活性（图2）。在星形胶质细胞中，cAMP和Ca2+信号通路相互交织，协同抑制NKA活性，而在神经元中，β受体激活cAMP-PKA信号通路，增强NKA活性。

图2.NE诱导的NKA活性变化的细胞内信号通路。

FFA对NKA活性的调节及NE-FFA信号通路在体内的作用

NE直接影响FFA的释放，FFA抑制星形胶质细胞中的NKA活性，而增强神经元的NKA活性（图3）。研究团队还发现，在清醒、自由行为的小鼠中，NE-FFA信号通路在调节视觉皮层中的神经元活动和细胞外K+浓度中起着重要作用，通过操纵FFA信号通路，可以影响神经元的兴奋性。并且应用脂肪酶抑制会诱发癫痫样活动，这可能为开发新的抗癫痫药物提供新的靶点。

图3. NE调控星形胶质细胞和神经元中NKA活性的差异路径。

本研究首次阐明了NE-FFA-NKA信号通路，揭示了去甲肾上腺素 （NE） 通过促使神经细胞和星形胶质细胞释放自由脂肪酸 （FFA） ，从而调节神经兴奋性。这一发现为理解大脑如何在不同警觉状态下切换以及大脑如何避免唤醒时神经元过度兴奋提供了新的机制。文章提出通过调节FFA水平可能对治疗癫痫发作具有重要意义，这可能为开发神经精神疾病和神经退行性疾病新的治疗策略提供了科学基础。

美国罗彻斯特大学神经外科实验室Maiken Nedergaard教授和中国医科大学法院学院李褒曼教授为本文通讯作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00407-8

制版人：十一

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