移植药学前沿文摘丨第20期：免疫检查点抑制剂在肝移植术后恶性肿瘤中的应用：系统综述和汇总

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

2023年1月Kayali Stefano等学者在Liver International发表了一篇免疫检查点抑制剂在肝移植后恶性肿瘤的应用的系统综述和汇总，分析使用免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)治疗肝移植（LT）受者术后新发恶性肿瘤和复发性肝细胞癌的安全性和有效性。研究结果表明，接受ICI治疗的LT患者发生移植物排斥反应的风险较高，且排斥反应会导致总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）缩短；ICIs治疗有应答者的平均生存期明显长于无应答者。为了给ICI治疗提供充分安全有效的数据，需要进行前瞻性研究。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/liv.15419

摘要

背景：使用ICIs治疗LT受者术后新发恶性肿瘤和复发性肝细胞癌是一种吸引人的治疗策略，但由于缺乏关于其安全性和有效性的有力证据，这种策略很少被采用。本研究通过汇总分析，评估LT术后ICIs治疗的安全性和有效性。方法：对截至2022年1月发表的病例报告和病例系列进行了系统检索。纳入了31篇文献，共报告了52例LT术后接受ICIs治疗的患者，并通过汇总分析评估了移植物排斥反应的风险和ICIs治疗的结果。结果：52例受者中，15例（28.8%）发生急性排斥反应，7例（13.4%）受者因移植肝功能丧失死亡。总生存期(OS)缩短与发生排斥反应相关(17.2个月， 95%CI:12.1-22.2 vs. 3.5，95%CI 1.6-5.4 , P<0.001)。疾病控制率为44.2%，与无应答患者相比，疾病控制患者的OS更长(26.4个月，95%CI 20.8-32.0 vs. 3.4个月，95%CI 2.1-4.7 , P<0.001)。

结论:观察性、超说明书应用的研究表明，肝移植术后的恶性肿瘤治疗不会优先排除ICIs方案。LT患者中，ICIs治疗与移植物排斥和死亡风险增加相关，需要进行前瞻性研究以为此类免疫抑制患者提供足够安全有效的数据。

前言

对接受过肝移植（LT）的患者的新发恶性肿瘤或复发性肝细胞癌（HCC）进行系统治疗是一项挑战。与普通人群相比，移植患者患癌症的风险不仅显著增高，而且总体预后更差。此外，药物相互作用、移植物毒性和排斥反应都可能成为抗肿瘤治疗的障碍，对这些患者的总体预后构成威胁，而与肿瘤因素无关。因此，需要安全有效的疗法来改善这一复杂而难以治疗的人群的治疗效果和预后。免疫检查点抑制剂（ICIs）是一种能够增强肿瘤细胞免疫的药物，已成为多种癌症的标准治疗。最近阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗显示在不可切除的HCC患者中优于索拉非尼，并被推荐作为一线治疗。然而，ICI可能引发免疫相关不良反应，严重可能危及生命。

由于大多数研究数据来自个案报道和病历系列，ICIs在肝移植术后使用的安全性和疗效尚未得到充分研究。由于ICIs会增加排斥反应的风险并可能降低疗效，有实体器官移植史被认为是ICIs应用的绝对禁忌症。鉴于这些顾虑，移植患者通常被排除在 ICIs临床试验之外，导致有关 ICIs 在移植患者使用的安全性和有效性的数据极少，大多 LT 受者使用 ICI 的大部分证据都是基于病例系列和病例报告。本研究通过系统评价回顾了对所有肝移植后肝细胞癌或非肝细胞癌患者使用ICIs有效性和安全性进行分析。

2.研究方法

本研究检索了 PubMed、Embase 和 Medline，使用的检索词涉及肝移植、复发性或新发肿瘤以及 ICI 的使用，社论和评论等非原创性研究未包括在内。数据库的最后访问日期为 2022 年 1 月 10 日。两位独立作者（AP 和 SK）对通过数据库搜索获得的所有标题和摘要进行了筛选，排除了重复和不符合资格标准的研究。按照系统综述和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）以及病例报告和系列病例综述和Meta分析的有效方案进行汇总分析。纳入了关于接受LT和ICI治疗的恶性肿瘤患者的文献，并评估了ICI给药对LT患者移植排斥发生率、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的影响，主要结果包括排斥发生率、OS和PFS方面的疗效以及早期死亡率。其中，OS定义为从开始使用ICI到因任何原因死亡的时间；早期死亡是指使用 ICI 后第一个月内发生的死亡。纳入的文献在其数据集中报告了恶性肿瘤的类型、所使用的 ICI、所进行的其他治疗以及 LT 与 ICI 使用之间的间隔时间。此外，我们只考虑了报告患者一般特征（即年龄、性别、合并症）和免疫抑制剂方案的文献。

研究结果是评估 ICI 对既往接受过 LT 手术患者的移植物排斥风险和 OS 的影响。考虑的结果指标包括排斥反应发生率及ICI 在 OS 和 PFS 方面的疗效。OC用于确定从LT到ICI给药时间的临界值，以预测移植物排斥反应和对ICI治疗的反应。OS 采用Kaplan-Meier 曲线进行评估，Log-rank 检验用于比较亚组患者的生存率分布。受限平均生存时间（RMST）是通过计算Kaplan-Meier 生存曲线下的面积得出的，直到预先确定的时间，即 6、12 和 18 个月。RMST 的置信区间和患者亚组间比较的统计学意义如前所述。Cox 比例危险模型根据统计分析确定的死亡相关风险因素进行了调整（校正概率值为 P = 0.10）。分析数据设定如下：癌症类型（0 = 其他恶性肿瘤，1 = HCC）和LT与ICI用药之间的时间（+1年）。

3.研究结果

3.1患者的一般特征

31 篇文献共纳入了 52 名在 LT 后接受 ICIs 治疗的患者，中位年龄为 62 岁（53-66 岁），男性患病率为76.9%。主要适应证是HCC（37例，71.3％），其次是失代偿性肝硬化（7例，13.5％）、胆道闭锁（2例，3.8％）、胆管癌（2例，3.8％）、原发性硬化性胆管炎（2例，3.8%）、药物性肝损伤（1例，1.9%）和黑色素瘤转移（1例，1.9%）。ICI治疗以HCC为主（27例复发，51.9%；l例新发），其次是黑色素瘤（13例，25%）、肺癌（小细胞肺癌和非小细胞肺癌分别是6例[11.5%]和３例[5.8%]）、脑移植后淋巴增殖性疾病和结直肠癌（各l例，l.9%）。PD-l抑制剂是最常用的ICI，其中纳武利尤单抗是最广泛使用的药物。他克莫司（单用或与麦考酚酸酯或依维莫司联合使用）是最常用的免疫抑制剂。接受ICI治疗的患者通常在LT后4年（IQR，2-8年）开始治疗，主要用于三线治疗，从癌症诊断到ICI治疗的中位时间为12个月（IQR, 4-19个月），随访时间为6个月（IQR, 11.8-13.5个月）。

3.2安全性：移植物排斥的风险

52例患者中，12例（28.8%）发生了急性排斥反应，6个月、12个月、2年期间的累积发生率每月分别为4%、3%、2%（图1）。接受ICI治疗的LT患者在人口学和临床特征上无明显差异（表1）。与非排斥患者相比，发生移植物排斥反应的患者的PFS和OS显著缩短。对ICI治疗无反应的患者移植物排斥反应的发生率更高，出现移植物排斥反应的患者总死亡率和早期死亡率明显较高。在出现急性移植物排斥反应的 15 名患者中，只有 1 人对 ICIs 有反应，7 人死于与移植物排斥反应有关的肝功能衰竭（即 5 级治疗相关不良事件）。9名患者通过活检评估移植肝组织中 PD-L1 的表达。PD-L1染色阳性的4名患者都出现了移植物排斥反应，而组织学上PD-L1染色阴性的其余5名患者则没有出现排斥反应（P= 0.008）。排斥反应在不同肿瘤间无明显差异（表2）。图 S2 中的 Kaplan-Meier 生存曲线显示，无移植物排斥反应的患者（17.2 个月， 95% [CI] 12.1-22.2）与有移植物排斥反应的患者（3.5 个月，95% CI 1.6-5.4，P < 0.001）相比，OS 明显更长。

图1. 患者无移植排斥累积生存的Kaplan-Meier曲线

表1. 根据是否发生移植排斥划分的患者的特征和结局

表2. 肝移植后复发HCC或新发其他恶性肿瘤患者并接受ICI治疗的结果

图S2. 根据是否发生移植排斥划分的患者OS的Kaplan-Maier曲线

3.3有效性

总体中位OS为6个月（1.8-13.5），PFS为1个月（0-8.4）。死亡率为65.4%（34/52），其中26.5%（14/52）为早期死亡（使用ICI第一个月）。对ICI治疗应答者的平均OS为26.4（20.8-32.0）明显长于无应答者（3.4个月，CI 2.1-4.7）（图2）。HCC复发患者的平均OS为8.4个月（5.1-11.7），而其他恶性肿瘤患者的平均OS为18.6个月（12.2-25.1）（图S3）。

图2 ICI治疗应答和无应答患者OS的Kaplan-Meier曲线

图S3 根据ICI治疗靶向的癌症类型划分的患者OS的Kaplan-Maier曲线

ICI 治疗的客观缓解率（ORR）为34.6%（18例），疾病控制率（DCR） 为 44.2%（23例），这些患者定义为ICI治疗应答者。对ICI治疗有应答的患者从LT到肿瘤发生/复发的时间明显长于无应答者。ROC曲线分析确定了3年10.2个月的分界点是预测ICI治疗应答的最佳时机。表 3 总结了根据 ICI 是否应答（DCR）细分的患者的特征和结局，没有观察到性别、年龄或治疗方案的差异。所使用的 ICI 药物和类别（表 S4）以及治疗肿瘤（即HCC 和非 HCC）之间的治疗结果也没有显著差异。

表3. 肝移植后对ICI治疗有应答者和无应答者的特征和结局

表S4. 根据所用的ICI药物和类别划分的患者特征和结局

多变量Cox回归分析的结果表明肿瘤类型和从LT到ICI治疗时间并不是预测接受ICI治疗患者生存期的独立因素（图3）。表4报告了单变量分析的结果：HR值小于1提示，LT 到ICI治疗时间越长，越能阻碍死亡风险的发生；且LT 到ICI治疗时间的真实HR值有95％置信度认为其在0.838-0.996，估计结果相对精准可靠，具有显著意义。

图3. 总生存率多因素Cox回归分析的森林图

表4. 单变量分析

4.讨论和小结

本研究旨在根据现有的文献对使用ICIs的潜在风险及其疗效进行分析。但由于缺乏有关ICIs前治疗、治疗时机、免疫抑制方案和充分评估反应的明确数据，仍存在局限性。研究认为PD-1/PD-L1的组织学评估可能是一种潜在的有用工具，需要在未来的前瞻性研究中进一步探讨。虽然还没有明确的共识，但可以推测出距离LT时间越短开始ICI治疗后出现排斥反应的风险越大。汇总分析中，与无排斥反应的患者相比，出现移植物排斥反应的患者在LT后接受ICI治疗的时间更早，但这一差异在统计学上并不显著。而且我们也无法明确一个分界点定义预测移植排斥风险较低的安全时间，这一问题需要在未来研究中进一步探讨。另外，LT和ICI给药之间的时间间隔与更高的治疗反应率显著相关。总之，LT患者晚期恶性肿瘤的ICI治疗与移植物排斥反应和排斥相关死亡的重大风险相关，也与未发生排斥反应的患者的生存率增加有关。这一观察结果需要前瞻性研究，以确定能够描述LT患者使用ICI安全性和有效性的生物标志物，并能对排斥和反应风险进行分层。

参考文献：Kayali S, Pasta A, Plaz Torres MC, Jaffe A, Strazzabosco M, Marenco S, Giannini EG. Immune checkpoint inhibitors in malignancies after liver transplantation: A systematic review and pooled analysis. Liver Int. 2023 Jan;43(1):8-17.

译者简介

王雨婷，首都医科大学临床药学硕士研究生，专业：临床药学。研究方向：肝移植用药。

审稿专家

崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕士生导师。

研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。发表论文180余篇，SCI 28篇。

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（来源：药学瞭望）