近日,《欧洲心脏杂志》一篇文章指出,寿命通常为120天的红细胞,或是防治心血管病的潜在靶点。
文章指出,红细胞不仅仅可以转运氧气,还有心血管调节和平衡氧化还原的功能,此外还在心肌梗死所致心肌损伤以及高血压和动脉粥样硬化所致内皮功能障碍中扮有重要角色。
来源:中国循环杂志
红细胞在缺氧和心肌梗死中的心脏保护作用
早以前,人们就了解到红细胞可调节血管张力,尤其是缺氧情况下。
红细胞诱导缺氧血管扩张的信号机制一直被广泛讨论,目前提出的信号通路涉及一氧化氮和三磷酸腺苷。
近期,研究者利用红细胞特异性内皮一氧化氮合成酶(eNOS)敲除小鼠,证实了红细胞eNOS在心血管调节中的作用。
研究显示,红细胞eNOS敲除小鼠血压升高,而恢复eNOS则血压降低。
对于eNOS在红细胞中产生一氧化氮作用的理解,主要限制是一氧化氮被血红蛋白有效清除,因此一氧化氮本身不太可能介导任何心血管作用。基于此,背后的信号通路已开展了大量深入研究。
虽然有几种假设机制已被提出,包括红细胞中亚硝酸盐的减少和血红蛋白的亚硝基化,但具体仍尚不清楚。
最近有学者发现,暴露于缺氧的红细胞在缺血-再灌注期间对心脏有保护作用。
这表明,暴露于缺氧的红细胞释放了一种心脏保护因子,进而改善缺血后心功能、减小梗死面积。
利用遗传模型和药物干预分析显示,这种心脏保护因子源于可溶性胍基环化酶(sGC),其作用通过红细胞靶向心肌细胞蛋白激酶G介导的cGMP输出所致。
有意思的是,实验和临床研究都表明,多吃富含硝酸盐的蔬菜,红细胞的这种心脏保护信号会进一步增强。
硝酸盐被还原为亚硝酸盐,并进一步转化为一氧化氮,激活红细胞中的sGC-cGMP通路,诱导心脏保护。
不过,由于红细胞暴露于缺氧后检测到相对较低水平的细胞外cGMP,因此其他介质可能参与“一氧化氮生物活性”的转移。
最近数据表明,一氧化氮-铁血红素可能将一氧化氮的生物活性转移到靶细胞。
还有研究探索了红细胞在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中的心脏保护作用,发现在离体心脏模型中,与健康对照者红细胞相比,STEMI患者的红细胞具有缺血再灌注的诱导保护作用。
总而言之,红细胞通过激活细胞内sGC和释放cGMP诱导旁分泌信号传导到心肌细胞的机制,为缺血心肌提供内源性保护。这也可能意味着,红细胞能够将信号传递到远端的组织/器官。
图1 红细胞的双面性及在心血管健康与疾病中的信号传导
红细胞诱导的心血管损伤
在2型糖尿病和高胆固醇血症等心血管危险因素的存在下,红细胞的功能似乎发生了显著变化,导致其从对血管与心脏功能的有益作用转变为有害影响。
早期研究表明,来自糖尿病患者的红细胞通过晚期糖化终产物增加了内皮细胞的粘附作用。
之后有研究进一步分析发现,2型糖尿病患者红细胞诱导的内皮依赖性舒张功能受损,使得心脏更容易发生缺血再灌注损伤。
有趣的是,红细胞所诱导的内皮功能障碍与血糖控制无关,这与优化血糖控制对2型糖尿病患者心血管结局改善有限的临床结果是一致的。其机制似乎依赖于红细胞氧化应激的增加。
红细胞氧化应激的增加导致内皮细胞精氨酸酶活性的上调,从而减弱eNOS作用和一氧化氮的形成。
另一种与红细胞功能障碍相关的合并症是贫血。
在出血性贫血小鼠模型中,研究表明红细胞具有eNOS功能失调和氧化应激增加。
更重要的是,来自贫血小鼠和急性冠状动脉综合征患者的红细胞,均损害离体小鼠心脏缺血再灌注后收缩功能的恢复。
这些发现提示,红细胞功能障碍与eNOS功能障碍可能导致急性心肌梗死合并贫血患者的不良结局。
那么,功能失调的红细胞是否可能成为治疗心血管疾病的靶点?
有研究证实,使用特异性sGC刺激剂靶向红细胞sGC可改善红细胞功能,释放激活心脏蛋白激酶G的cGMP,并且对缺血再损伤心肌起到保护作用。
这提示,针对红细胞功能的治疗策略是治疗心血管病的靶标之一。
来源:Pernow J, Yang J. Red blood cells: a new target to prevent cardiovascular disease? Eur Heart J. 2024 Oct 21;45(40):4249-4251.
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