药物性肝损伤如何有效诊断及治疗？一文梳理！

药物性肝损伤（DILI）作为一个全球性的健康问题，近年来其发病率呈上升趋势，已成为临床医师、药师及科研人员共同关注的焦点。随着药物种类的日益增多以及人们用药行为的多样化，DILI的发生风险不断增加，给患者的健康带来了潜在威胁。因此，准确且及时地诊断 DILI 对于有效治疗和改善患者预后至关重要。本文依据《中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南（2024 年）》，对DILI的诊断和治疗进行全面梳理，以供临床参考。

DILI的诊断

DILI的诊断缺乏特异性生物标志物，目前仍是基于详细的病史采集、临床症状和体征、血清生物化学指标、影像学和组织学等排他性策略。

（一）诊断流程

病史采集

1.药物暴露史：详细询问患者近期（一般1~3个月内）使用的药物，包括处方药、非处方药、中草药、膳食补充剂等。例如，某些抗生素（如阿莫西林-克拉维酸）、抗结核药（如异烟肼）、降脂药（如阿托伐他汀）等是常见的会引起DILI的药物，并记录药物的使用剂量、疗程、起止时间等信息。

2.既往病史：了解患者是否有肝脏疾病（如乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等病毒性肝炎、自身免疫性肝病等）、其他基础疾病（如糖尿病、高血压等）以及过敏史等情况。因为既往存在肝脏疾病可能会影响DILI的诊断和对病情的判断，而过敏史可能提示为药物过敏导致的肝损伤。

症状评估

1.全身症状：观察患者是否有乏力、发热、皮疹、关节痛等表现。发热和皮疹可能提示药物过敏相关的肝损伤；乏力是DILI较为常见的非特异性症状。

2.消化道症状：询问患者是否存在恶心、呕吐、食欲减退、右上腹不适或疼痛等症状。

实验室检查

1.肝功能指标：

（1）血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）：ALT和AST升高是肝细胞损伤的敏感指标。在DILI中，ALT升高往往比AST更明显，但在某些药物引起的肝损伤（如酒精或某些药物导致的线粒体损伤）中，AST/ALT比值可能＞1。一般来说，ALT或AST升高超过参考值正常上限（ULN）的3~5倍，对诊断DILI有重要提示意义。

（2）总胆红素（TBIL）和直接胆红素（DBIL）：胆红素升高反映了肝细胞的排泄功能受损或胆汁淤积。当TBIL升高超过ULN的1.5~2倍，且伴有ALT或AST升高时，提示可能存在较严重的肝损伤。

（3）碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）：这两个指标主要用于评估胆汁淤积情况。在胆汁淤积型DILI中，ALP和GGT升高明显，ALP升高超过ULN的1.5~2倍，且GGT也相应升高。

2.凝血功能检查：凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）是评估肝脏合成功能的重要指标。当PT延长或INR升高时，提示肝脏合成凝血因子的功能受损，可能存在严重的DILI，尤其是肝衰竭的情况。

3.其他检查：根据情况可进行血清白蛋白、球蛋白等检查。白蛋白水平降低可能提示肝脏合成功能受损；球蛋白升高可能与自身免疫反应有关，在某些自身免疫性药物性肝损伤中有一定的诊断价值。

影像学检查

1.超声检查：B超可以观察肝脏的大小、形态、实质回声等情况，还可以查看胆囊、胆管的情况。在DILI中，肝脏可能出现肿大，实质回声改变等情况。对于怀疑有胆汁淤积的患者，超声可以帮助判断胆管是否扩张，排除胆道梗阻等其他疾病导致的肝损伤。

2.CT或MRI检查：一般在超声检查不能明确诊断或者怀疑有肝脏局灶性病变等其他复杂情况时使用。它们可以更清晰地显示肝脏的结构和病变情况，但通常不作为DILI的常规检查方法。

（二）诊断标准

1.Roussel Uclaf因果关系评价法量表

这是目前应用最广泛的诊断药物性肝损伤因果关系的工具，主要从药物使用与肝损伤的时间关系、撤药反应、危险因素、伴随用药、既往药物肝毒性信息等多个方面进行评分。

2.排除其他病因

需要排除病毒性肝炎（通过检测乙肝五项、丙肝抗体等）、自身免疫性肝病（检测自身抗体如抗核抗体、抗平滑肌抗体等）、遗传代谢性肝病（如肝豆状核变性可检测血清铜蓝蛋白等）、胆道疾病（通过影像学检查判断胆管是否梗阻等）等其他可能导致肝损伤的原因，才能更准确地诊断DILI。

DILI的治疗

（一）停用可疑药物

1.立即停药原则

一旦高度怀疑或确诊为药物性肝损伤，最重要的治疗措施是立即停用可疑的致病药物。因为继续使用可能会导致肝损伤进一步加重。例如，如果患者在使用抗癫痫药物（如苯妥英钠）后出现肝损伤，应尽快停止使用该药物。

2.观察停药反应

停药后，需要密切观察患者的症状和肝功能指标的变化。一般来说，大部分患者在停药后肝功能会逐渐改善。如果是肝细胞型DILI，ALT和AST等指标可能在停药后数天到数周内开始下降；如果是胆汁淤积型DILI，胆红素和ALP等指标的下降可能相对缓慢，可能需要数周甚至数月。

（二）药物治疗

1.解毒药物

（1）N-乙酰半胱氨酸：对于对乙酰氨基酚过量引起的急性肝损伤有特效。它可以补充谷胱甘肽，起到解毒作用。一般在对乙酰氨基酚过量后尽早（最好在10 h内）使用，剂量根据患者的情况（如服药时间、剂量等）而定。

（2）还原型谷胱甘肽：可以用于多种药物性肝损伤的辅助治疗。它能够保护肝细胞内的巯基酶等生物活性物质，减轻药物及其代谢产物对肝细胞的毒性作用。通常采用静脉滴注的方式给药，剂量根据患者的病情和体重等因素调整。

2.抗炎保肝药物

（1）甘草酸制剂：如甘草酸二铵等，具有抗炎、保护肝细胞膜等作用。它可以通过抑制炎症介质的释放，减轻肝细胞的炎症反应。一般采用静脉滴注或口服的方式给药，疗程根据患者的肝功能恢复情况而定。

（2）水飞蓟素：主要成分是从水飞蓟中提取的黄酮类化合物，有抗氧化、保护肝细胞的作用。可以用于各种药物性肝损伤的治疗，尤其是对于药物引起的肝细胞损伤有一定的修复作用。

（3）双环醇：可以降低ALT和AST水平，减轻肝细胞炎症。其作用机制与调节肝细胞内的信号转导通路等有关。口服给药，根据患者的肝功能情况调整剂量。

3.利胆药物

（1）熊去氧胆酸：对于胆汁淤积型药物性肝损伤有较好的疗效。它可以促进胆汁分泌，减轻胆汁淤积，保护肝细胞和胆管细胞。一般采用口服给药，剂量根据患者的年龄、体重等因素调整，疗程可能需要数月，直到胆汁淤积相关指标（如胆红素、ALP等）恢复正常。

（2）腺苷蛋氨酸：可以通过转甲基等作用，促进胆汁的流动和排泄，改善胆汁淤积情况。静脉滴注或口服给药，对于改善胆汁淤积型DILI患者的症状和肝功能指标有一定的帮助。

（三）肝移植

在药物性肝损伤导致的急性肝衰竭或终末期肝病，经过内科治疗无效，且患者有合适的供体时，可以考虑肝移植。例如，某些药物（如氟烷等）引起的严重急性肝衰竭，患者出现严重的凝血功能障碍、肝性脑病等并发症，且预计生存时间很短时，肝移植可能是挽救生命的唯一选择。

肝移植后的预后与多种因素有关，如患者的基础健康状况、供体肝脏的质量、手术并发症等。总体来说，对于药物性肝损伤导致的急性肝衰竭患者，肝移植可以显著提高患者的生存率，但术后仍需要长期的免疫抑制治疗和随访，以防止排斥反应和其他并发症的发生。

参考文献
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编辑丨杨坤

审核丨卢璐