明星药物KarXT开发团队“新冒险”——挑战CNS药物难题 | Seaport Therapeutics

创新是生物医药领域发展的命脉。如何将一项创新技术、一个创新靶点转换为一类创新疗法是科学界、产业界、投资界共同探讨的命题。

医药魔方《创星》栏目，根据InvestGO®独有的评分系统，筛选最值得关注的一批“创新之星”，从科学基础、技术优势、研发潜力等多个维度，洞悉新锐公司获资本青睐的原因，同时，也将总结同领域的全球竞争概况，辅助国内创新药同行的决策判断。

2024年9月26日，治疗精神分裂症的创新药物KarXT成功获FDA批准上市。这款药物的问世标志着精神分裂症领域几十年来的重大突破，它采用了全新的作用机制，不依赖传统的多巴胺或5-羟色胺通路，而是作用于中枢神经系统的毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）。KarXT由呫诺美林（xanomeline，M1和M4型mAChR激动剂）和曲司氯铵（trospium，外周mAChR拮抗剂）组成，巧妙的复合设计使KarXT在中枢神经系统激活mAChR的同时，又能控制其引起的外周副作用。KarXT在临床上的亮眼表现引起多家MNC的关注，最终在2023年12月，其原研公司Karuna Therapeutics被BMS以140亿美元的价格并购，成为2023年交易额排名第二的并购案例。

而就在该交易达成4个月后，孵化Karuna Therapeutics的PureTech Health宣布成立新公司Seaport Therapeutics，开始一场新的冒险。Seaport Therapeutics和Karuna Therapeutics一样专注于中枢神经系统（CNS）药物研发。

来源：Seaport Therapeutics官网

Daphne Zohar担任Seaport Therapeutics的创始人兼首席执行官，她之前担任PureTech Health的创始人兼首席执行官并共同创立了Karuna Therapeutics。Daphne Zohar是一位成功的企业家，从16岁时就开始创业，能够敏锐洞察事物的潜在价值。自创立PureTech Health以来，她为公司带来巨大价值。PureTech Health采用的“Hub and Spoke”经营模式使其能够高效推进研发，目前已开发出了28种疗法，在研产品一部分作为内部管线进行开发，另一部分由PureTech Health成立新的实体公司来推进，如Karuna Therapeutics、Seaport Therapeutics。PureTech Health及其成立的实体公司进行的临床试验80%都取得成功，大约是行业平均水平的6倍。

Daphne Zohar（来源：Seaport Therapeutics官网）

另一位联合创始人是Karuna Therapeutics前首席执行官、前首席科学官Steven Paul，在加入Karuna Therapeutics之前，Paul曾担任礼来的研发总裁，负责监督奥氮平（Zyprexa）、度洛西汀（Cymbalta）、xanomeline等CNS药物的开发。在他任职礼来期间，xanomeline已经显示出最初的抗精神病和促认知特性。此外，他还联合创立多家CNS领域的创新药物公司，如Sage Therapeutics等，是CNS药物发现和开发领域的权威专家。

Steven Paul（来源：Seaport Therapeutics官网）

Seaport Therapeutics不仅汇聚了Karuna Therapeutics的领导团队，还获得了Karuna Therapeutics投资者的支持。2024年4月9日，其宣布完成1亿美元A轮融资，由ARCH Venture Partners、Sofinnova Investments、Third Rock Ventures和PureTech Health共同领投，其中ARCH、Sofinnova和Third Rock都是Karuna Therapeutics的投资者。10月21日，Seaport Therapeutics又完成2.25亿美元B轮融资，A轮投资者继续跟投。半年狂揽3.25亿美元融资，或许是其与Karuna Therapeutics同样的模式及领导团队，让投资人产生了信任。

当然，Seaport Therapeutics的技术平台和管线也同样亮眼。公司的核心技术平台Glyph™，源自澳大利亚莫纳什大学Christopher Porter教授及其研究团队的开创性工作。这一平台的独特之处在于它的药物递送机制：通过直接靶向淋巴系统，绕过传统口服药物必须经历的肝脏首过代谢过程，从而显著提高药物的生物利用度、减少潜在的肝脏毒性并提高患者的整体耐受性。Glyph™平台的设计灵感来源于人体对膳食脂肪的自然处理方式，通过将药物与膳食脂肪分子可逆地结合，形成一种新型前药，这种设计允许药物在口服后随同脂肪分子一起绕过肝脏，直接进入肠道的淋巴管系统。Porter研究团队及其合作者在多个顶尖学术期刊上发表了关于Glyph™平台的研究成果，包括Nature Metabolism、Angewandte Chemie和Journal of Controlled Release。这些研究成果详细阐述了Glyph™平台如何通过淋巴系统实现对药物的有效递送，以及这一技术在不同疗法中的应用潜力，证明了该平台的科学严谨性。

Glyph™平台除了科学研究支持，在临床上也得到了验证。Seaport Therapeutics围绕Glyph™设计了多条管线，且管线具有两个特点，一是聚焦患者需求高度未得到满足的领域，二是优先考虑经过临床疗效验证的药物，利用Glyph™技术实现口服并提高生物利用度、降低副作用等。通过这种方式，Seaport Therapeutics能够快速推进管线进展，填补患者需求。

Seaport Therapeutics目前主要推进3条管线，其中进展最为迅速的是SPT-300，这是一种别孕烷醇酮（allopregnanolone）口服前药，处于Ⅱ期临床试验阶段，用于治疗产后抑郁、焦虑症、重度抑郁症等。别孕烷醇酮是γ-氨基丁酸-A（GABAA）受体调节剂，具有经临床验证的快速抗抑郁和抗焦虑活性。2019年，Sage Therapeutics研发的布瑞诺龙（brexanolone，人工合成的别孕烷醇酮 ）获批上市，是FDA首个批准用于治疗产后抑郁症的药物。但它存在过度镇静和意识丧失的风险，因此必须在获得认证的医疗保健中心，留院观察60小时并在加强监护下静脉给药，这无疑给产后抑郁患者的治疗 带来了不便。为了改善这一状况，Sage Therapeutics在2023年推出了另一款针对产后抑郁的口服药物珠兰诺隆（zuranolone），通过对别孕烷醇酮进行结构上的优化解决了口服问题，但它仍然面临着肝脏毒性和首过代谢带来的挑战。此外专注于解决药物口服问题的Lipocine也在尝试利用其技术平台开发可口服的别孕烷醇酮，可能也同样面临这些挑战。值得一提的是，Steven Paul曾是Sage Therapeutics的联合创始人，对于布瑞诺龙和珠兰诺隆的开发以及公司其他管线都做出了重要贡献，因此对于别孕烷醇酮的前药开发或许更有经验和见解。SPT-300的Ⅰ期试验结果显示其耐受性良好，别孕烷醇酮暴露量是其他已发表的口服异孕酮数据的9倍，验证了Glyph™平台提高口服生物利用度的能力。在IIa期试验中，SPT-300大大降低了压力诱导的皮质醇水平，治疗焦虑症效果符合预期，且仅有轻微嗜睡的副作用。

SPT-320是阿戈美拉汀的一种新型前药，正准备开展治疗广泛性焦虑症的Ⅰ期临床研究。阿戈美拉汀于2007年上市，可有效治疗广泛性焦虑症和重度抑郁症，且耐受性高。但是其首过代谢高，生物利用度只有约1%，导致一些患者的肝酶增加，需要频繁的肝功能监测。SPT-320使用Glyph™绕过肝脏首过代谢，很有可能降低用药剂量的同时还能提高阿戈美拉汀的有效全身暴露，并且减少对肝功能的损伤以及监护。

SPT-348是一种创新的非致幻性神经原前药，用于治疗情绪和神经精神障碍。非致幻性神经原是CNS药物中的一个新兴领域，通过增强大脑的可塑性来应对这类疾病，同时避免了传统致幻药物可能带来的不良影响。借助于先进的Glyph™技术平台，SPT-348不仅优化了药物的药代动力学特性，还显著提升了其耐受性，这使得它在维持药效的同时，有效地减少了副作用的发生。Seaport Therapeutics在CNS药物领域内积极拓展，除了以上这3条管线，还在开发多个发现和临床前项目。

在CNS药物的开发过程中，常常遇到类药性不足或耐受性问题，导致许多有潜力的新型药物未能成功上市，另外尽管有些药物成功上市，但仍然有很多局限性，如给药方式、生物利用度、毒副作用等。面对这些挑战，Seaport Therapeutics的Glyph™平台，展现出了强大的应对能力。Seaport Therapeutics依靠强大的技术平台和优秀的领导团队，极有可能复制KarXT这样的成功案例，为抑郁症、焦虑症以及其他精神疾病的患者带来新的治疗选择和希望。

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[1]https://karuna-pharmaceuticals.squarespace.com/about

[2]https://puretechhealth.com/

[3]https://seaporttx.com/

[4]DOI: 10.1038/s42255-021-00457-w

[5]DOI: 10.3389/fphar.2022.879660

[6]DOI: 10.1016/j.jconrel.2021.02.008

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