CACA之约-STAR TALK | 屠重棋教授：盐酸安罗替尼联合化疗治疗初治 IIB 期肢体经典型骨肉瘤有效且安全性可控

编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

本期特邀四川大学华西医院屠重棋教授接受专访，就ALTER-S002研究【盐酸安罗替尼联合化疗治疗初治 IIB 期肢体经典型骨肉瘤的多中心、单臂、探索性临床研究】展开详细讨论。

❖特邀嘉宾❖

屠重棋

四川大学华西医院

主任医师，博士生导师，骨科学科主任

四川大学华西医院 骨与软组织肿瘤中心主任

四川大学华西医院 骨科研究所3D打印与材料实验室主任

四川省劳模和工匠人才创新工作室主任

四川省医学3D打印创新工作室主任

四川省学术技术带头人

国家药监局创新医疗器械特别审查专家

中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会副主委

中国临床肿瘤学会肉瘤专委会副主委

中国医促会骨科分会骨肿瘤外科专委会副主委

中国医药教育协会骨与软组织肿瘤专业委员会副主任委员

中国医促会外科3D打印专委会副主委

中国老年医学学会智能与数字外科分会副会长

发表论文280余篇，其中SCI论文170余篇、Medline论文30余篇、统计源核心期刊40余篇、其余各类文章约40篇。获创新成果15项，实用新型专利29项，发明专利15项，成果转化10项，参编专著8部，多次获教育部、中华医学会及成都市科学技术进步奖。

《肿瘤医学论坛》：由您牵头开展的【盐酸安罗替尼联合化疗治疗初治 IIB 期肢体经典型骨肉瘤的多中心、单臂、探索性临床研究】在 2024 年 ASCO 大会上公布更新数据。作为主要研究者，能否请您介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？

屠重棋教授：

众所周知，骨肉瘤是好发于青少年的一种恶性肿瘤，80%～90%的骨肉瘤发生于四肢长管状骨干骺端，尤其是股骨远端、胫骨近端和肱骨近端[1]。其标准治疗模式为新辅助化疗+手术+辅助化疗，40多年来骨肉瘤的5年生存率始终徘徊在60%～80%，患者一旦发生转移，其疗效和预后较差，5年生存率不足30%[2]。如何打破这一治疗瓶颈，为患者带来更好的生存获益，成为临床有待解决的问题。因此，我们的研究团队着手并希望探索出新的治疗选择。

安罗替尼是我国自主研发的口服小分子TKI类药物，可有效抑制VEGFR1-3、PDGFRα/β、FGFR1-4、c-Kit等多个靶点，其在多种实体瘤中均展现出良好的抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长作用[3]。多项临床前研究显示在骨肉瘤细胞表面有多种酪氨酸激酶受体过度表达，这些受体能够激活与骨肉瘤发生有关的多种信号级联反应。EGFR、VEGFR的高表达在骨肉瘤的发生、发展过程中可能发挥着重要作用[4]。为此我们思考如果能将安罗替尼应用于骨肉瘤的新辅助治疗中，或许可以获得不错的治疗结果。鉴于研究结果的不确定性，我们将该研究设计为单臂、多中心、开放、探索性临床研究，预期安罗替尼的加入能够提高骨肉瘤治疗的有效性和安全性。

骨肉瘤的一线化疗药物常见有4种可供选择，但其组合方案各不相同，特别是大剂量甲氨蝶呤的副作用较大[5,6]。因此，我们研究团队选择了毒副作用较低且治疗周期相对较短（6个周期）的方案，即阿霉素和顺铂（AP方案）。如果使用毒性相对低的化疗方案联合靶向治疗就能达到强化疗方案所带来的疗效，甚至超越强化疗方案，那么这种联合治疗对临床将有重大意义。以上便是有关ALTER-S002研究的研究背景与设计初衷。

因此，我们开展了这项单臂、开放、多中心、II 期临床试验，旨在探讨安罗替尼联合化疗治疗初治 IIb 期经典型肢体骨肉瘤的疗效和安全性。研究纳入组织学确诊、未经系统抗肿瘤治疗、可手术、12-40岁IIB期肢体经典骨肉瘤患者，术前进行3个疗程的常规剂量的AP方案化疗联合10mg安罗替尼的新辅助治疗。结束 1~3周 接受保肢手术。手术后2~3周接受 AP方案化疗1个疗程，再接受同剂量 AP联合安罗替尼2个疗程。再口服安罗替尼单药维持治疗至第 104 周或 EFS 事件发生。主要终点是 24 个月 EFS 率，次要终点是 36 个月 EFS 率、局部复发率、肺转移率、3 年 OS 率和安全性。

《肿瘤医学论坛》：能否请您详细介绍下这项研究最新的结果？您认为这些结果对于临床实践带来怎样的提示？

屠重棋教授：

自2020年5月至2022年4月，共纳入 52 例肢体经典型骨肉瘤患者接受本研究方案治疗，患者中位年龄为18岁，男性患者占55.77%，ECOG 评分为0的患者占比42.31%。有 47 人（占 90.38%）原发病灶部位主要位于下肢，基线靶病灶最长径之和的中位数为100.25mm。52例患者中，有51例在 3 个周期的新辅助治疗后接受了手术。截止到2023 年 10 月，未达到中位EFS，12个月和24个月的EFS率分别为84.18% （95% CI：70.82, 91.77）和73.43% （95% CI：57.40, 84.21）。分层分析显示病灶的长度和直径是影响预后的独立因素。中位OS未达到，24个月OS率为95.92% (95% CI：84.65, 98.96)。在51例接受手术治疗的患者中，12例（23.53%，95% CI：12.79, 37.49）出现复发或转移。

安全性方面，TRAEs发生率为100%，3/4级TRAEs发生率84.62%；常见3/4级TRAEs（≥5%）包括：中性粒细胞减少症(51.92%)、白细胞减少症(38.46%)、血小板减少症(36.54%)、贫血(32.69%)、低钾血症（17.31%）、高血压（15.38%）、淋巴细胞减少症（13.46%）、骨髓抑制（7.69%）。未观察到5级TRAEs。这些结果表明，安罗替尼联合多柔比星和顺铂围术期治疗 IIB 期经典肢体骨肉瘤具有一定的疗效，且不良反应可控。对于临床诊疗来说，这为 IIB 期经典肢体骨肉瘤患者提供了一种新的治疗选择。尤其是对于那些病灶长度和直径较小的患者，可能会获得更好的预后。

《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，请您谈谈安罗替尼联合化疗在骨肉瘤的治疗现状和应用前景。

屠重棋教授：

目前，骨肉瘤的治疗仍然面临诸多挑战，传统化疗是标准治疗方案，但化疗不良反应较大一直是困扰临床的一大难题。安罗替尼作为软组织肉瘤二线治疗选择，在滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞软组织肉瘤等多个软组织肉瘤亚型中取得了良好的效果，目前安罗替尼联合化疗一线治疗软组织肉瘤全国III期研究取得了阳性结果，适应症也在申报中。回顾本研究，安罗替尼联合化疗的方案在骨肉瘤中也显示出了较好的疗效和可控的安全性，为骨肉瘤的治疗带来了新的希望，但是目前该研究样本量有限，研究结果仍需要进一步的探索和验证，以确定其在骨肉瘤治疗中的疗效和安全性。

当前，随着靶向、免疫药物的快速发展，联合治疗在临床中的不断探索，我们可以进一步优化治疗方案，如化疗联合靶向药物或免疫治疗药物，以期提高治疗效果。此外，通过开展大规模的临床试验，我们可以积累更多的临床证据，为骨肉瘤的临床治疗提供更多选择。

同时，我们也期待着该领域的研究能够不断取得新的突破，如开发更加精准的诊断方法、探索出新的治疗靶点等，为早期发现和精准治疗骨肉瘤提供更多依据。总之，骨肉瘤治疗领域的未来充满了希望，我们将继续努力，为患者提供更好的治疗方案和医疗服务。

参考文献：

[1] 牛晓辉, 中国骨肉瘤综合治疗现状与展望. 中华解剖与临床杂志, 2019,24(1) : 1-5.

[2] Whelan, J.S., et al., Survival from high-grade localised extremity osteosarcoma: combined results and prognostic factors from three European Osteosarcoma Intergroup randomised controlled trials. Ann

Oncol, 2012. 23(6): p. 1607-16.

[3] Gao Y, Liu P, Shi R. Anlotinib as a molecular targeted therapy for tumors. Oncol Lett. 2020 Aug;20(2):1001-1014.

[4] Rettew AN, Young ED, Lev DC, et al. Multiple receptor tyrosine kinases promote the in vitro phenotype of metastatic human osteosarcoma cell lines. Oncogenesis. 2012;1(11):e34.

[5] Cho, Y., et al., Long-term survivals of stage IIb osteosarcoma: a 20-year experience in a single

institution. Clin Orthop Surg, 2011. 3(1): p. 48-54.

[6]. Navid, F., et al., A phase II trial evaluating the feasibility of adding bevacizumab to standard

osteosarcoma therapy. Int J Cancer, 2017. 141(7): p. 1469-1477.

指导专家：屠重棋教授 编辑：小小熊

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