上海
肿瘤的激素治疗抵抗及伴随的恶性转化是重要的临床挑战。然而，类固醇激素抑制引起的肿瘤恶性转化的潜在机制尚未充分研究。果蝇易于进行遗传筛选，且与哺乳动物的肿瘤相关信号通路高度保守，因此成为肿瘤研究的重要模式生物。蜕皮激素 （ecdysone） 是一种在昆虫中广泛存在的类固醇激素，尤其在果蝇中研究得最为深入。蜕皮激素与其受体结合后，诱导下游靶基因的级联表达，调节细胞增殖和凋亡、代谢和生长发育等生理过程。这一过程与人类类固醇激素通过其核受体介导的信号传导机制非常相似。
2024年11月8日，西湖大学生命科学学院/西湖实验室的马仙珏课题组和谢琦课题组合作在EMBO J杂志发表题为Nuclear receptor E75/NR1D2 promotes tumor malignant transformation by integrating Hippo and Notch pathways的研究论文，揭示了蜕皮激素诱导的下游靶基因E75在果蝇上皮肿瘤模型中促进肿瘤恶性转化的新机制，并在小鼠模型中验证了其同源基因NR1D2在胶质母细胞瘤中的机制保守性(图1)。
图1. E75/NR1D2通过整合Hippo及Notch信号通路促进肿瘤恶性转化
在该研究中，研究者首先发现果蝇恶性上皮肿瘤模型中存在明显的蜕皮激素信号抑制，而在恶性肿瘤中过表达蜕皮激素受体可以抑制其恶性转化。通过对其下游靶基因进行初步筛选，研究者发现蜕皮激素诱导的多数靶基因发挥抑癌作用，而只有E75发挥促癌作用，诱导多种果蝇上皮良性肿瘤向恶性转化。
那么E75是如何发挥促进肿瘤恶性转化的呢？作为可与血红素结合的核受体，E75可 调控基因转录。研究者通过分析良性肿瘤和过表达E75诱导的恶性肿瘤的转录组数据，并结合CUT&Tag-seq分析其在果蝇基因组范围的结合位点，发现E75可以结合多个Hippo及Notch通路下游靶基因的调控区域并调控其转录。进一步的遗传学互作实验也证实了E75对Hippo及Notch通路的体内调控作用。
接下来，研究者探究了E75同时调控两条信号通路的分子机制。通过免疫共沉淀实验及体内的Duolink邻位连接实验，发现E75分别与Hippo通路的转录因子Sd及共激活因子Yki，以及Notch通路的转录因子Su(H)及活化的Notch胞内段NICD形成蛋白复合体，即E75/Sd/Yki及E75/Su(H)/NICD。进一步对过表达NICD+Yki及过表达E75+NICD+Yki的果蝇眼上皮肿瘤进行CUT&Tag-seq 分析后，研究者发现NICD和Yki的结合位点与E75的结合位点大量重合，证实E75可以在转录水平有效整合Hippo及Notch这两条信号通路，调控肿瘤进展。
Hippo及Notch信号通路在人类肿瘤发生过程中均发挥重要作用。E75的人类同源基因NR1D2是否也通过Hippo及Notch通路促进肿瘤发生？鉴于NR1D2在胶质母细胞瘤干细胞及胶质母细胞瘤样本中均高表达，研究者选择胶质母细胞瘤为模型，探索NR1D2在哺乳动物中的功能保守性。研究表明，NR1D2在胶质瘤细胞中与Hippo通路的转录复合物TEAD/TAZ/YAP及Notch通路的NICD1/RBPJ相互作用，并能结合Notch和Hippo下游靶基因的调控区。在胶质母细胞瘤干细胞中敲降NR1D2下调Hippo及Notch下游靶基因并抑制胶质母细胞瘤干细胞的增殖。研究者进一步构建小鼠脑原位瘤模型，证实NR1D2敲降可抑制体内胶质母细胞瘤的生长，延长荷瘤小鼠生存时间（图4）。以上结果表明NR1D2在人类胶质母细胞瘤中同样具有促癌作用，并通过类似果蝇中的机制整合Hippo和Notch信号通路促进肿瘤发生。
NR1D2在多种肿瘤中高表达，近年来也成为药物研究的重要靶标，然而其在肿瘤发生过程中的作用存在争议。本研究利用果蝇、细胞及小鼠等模型，结合体内外实验阐明E75/NR1D2促进肿瘤恶性化的机制，为以NR1D2为靶标的相关药物研究提供新的理论基础，对相关肿瘤的治疗提供新见解。
西湖大学生命科学学院/西湖实验室马仙珏特聘研究员为通讯作者，西湖大学生命科学学院/西湖实验室谢琦特聘研究员为共同通讯作者。马仙珏课题组助理研究员王贤平为共同第一作者及共同通讯作者，马仙珏课题组博士生郭一帆，谢琦课题组已毕业博士生林鹏为文章共同第一作者。本研究还得到西湖大学生命科学学院/西湖实验室张延晓特聘研究员，北京大学深圳研究院卢菲副教授，中科院深圳先进技术研究院余敏博士的大力支持。
https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-024-00290-3
马仙珏团队致力于肿瘤发生的分子机制研究，结合果蝇、细胞及小鼠模型，深入研究肿瘤发生发展过程中细胞内、细胞间及器官间信号转导和通讯的分子机制。近几年以通讯作者身份在PNAS (2020, 2022)、Developmental Cell (2021)、Cell Reports (2022a, 2022b, 2023)、Cell Research (2023)、Cell Death & Disease (2023)、 EMBO J (2024) 等国际主流期刊发表一系列原创性研究。欢迎对肿瘤发生机制感兴趣的有志之士加入我们，让我们一起在享受科研的同时探索未知。
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