HLA分型小知识：HLA-DRB3/4/5到底是几个位点？

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人类白细胞抗原（HLA）的递程系统和T细胞受体（TCR）的特异性识别是T细胞免疫机制的核心。 HLA在细胞内组装被降解的蛋白形成的多肽段并展示于细胞表面，以供T细胞和NK细胞识别。 T细胞通过TCR与多肽和HLA形成的pHLA抗原呈递复合体产生接触并由二者的亲和性决定T细胞的激活状态。对于HLA缺失的细胞，NK倾向对其攻击。

数十年前，科研工作者就发现，HLA的兼容性，对于器官移植的移植排斥的发生率和发生时间有非常重要的影响。一项针对肾移植的调研发现，在A,B,DR这六个位点上（一般每个个体在HLA基因上有等位基因，也就是说，有两个HLA-A，两个HLA-B等），去除其他影响后，每个不匹配基因，在移植后两年这个时间点，会导致约10%的累计失败率[1]。事实上HLA-A, HLA-B和HLA-DR的匹配也是很长一段时间肾移植的标准。后来人们才统计， 其他HLA位点上供体和受体不匹配也会在受体体内产生针对HLA的抗体，比如DPA1*02:01/DPB1*01:01是个比较容易引发HLA抗体的组合[2]。

在造血干细胞移植中，成人供体和受体的最优配对标准是HLA-A, B, C, DRB1, DQB1上所有位点吻合，即10/10；脐带血供体则是8/8 （HLA-A, B, C, DRB1 ）[3] 。除了这些位点之外，研究者发现HLA-DRB3/4/5也对造血干细胞移植后患者的生成有显著影响。在所有10/10的移植患者中， 如果HLA-DRB3/4/5也均匹配，5年存活率约有46.1%。如果存在不匹配，就只有39.8%了[4]。 其他研究者也发现HLA-DRB3/4/5和一型糖尿病的发病率相关。

那么HLA-DRB3/4/5到底是几个位点呢？它们的功能是什么呢？

HLA-DRB1属于II类HLA，其产物蛋白和HLA-DRA1蛋白形成异二聚体，展示长度为13-25个氨基酸的多肽。而HLA-DRB3/4/5表达产物与HLA-DRB1有较高同源性，同样和HLA-DRA1形成异二聚体进行多肽抗原的细胞表面展示，区别在于HLA-DRB3/4/5的表达量较低，如HLA-DRB5仅有HLA-DRB1 20%的表达量。

HLA- DRB3/4/5的位置毗邻HLA-DRB1， 然而一条染色体上只会有HLA-DRB3/4/5之一，而且具体是哪个位点，与HLA-DRB1的分型有非常强的相关性。HLA-DRB1和HLA-DRB3/4/5有极强的连锁不平衡性，比如

• HLA-DRB1*03, *11, *12, *13, *14附近经常伴随HLA-DRB3；

• HLA-DRB1*04, *07, *09 附近经常伴随HLA-DRB4；

• HLA-DRB1*15, *16附近经常伴随HLA-DRB5 （注，基因组数据GrCH38中的HLA-DRB1基因是HLA-DRB1*15，所以在其附近可见HLA-DRB5基因）；

• HLA-DRB1*01, *08, *10 附近一般无HLA-DRB3/4/5然而有少量HLA-DRB1*01附近有HLA-DRB5基因；

Degenhardt, F., et al., Construction and benchmarking of a multi-ethnic reference panel for the imputation of HLA class I and II alleles. Hum Mol Genet, 2019

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参考文献：

1. Williams, R.C., et al., The Risk of Transplant Failure With HLA Mismatch in First Adult Kidney Allografts From Deceased Donors.Transplantation, 2016. 100(5): p. 1094-102.

2. Ziemann, M., et al., Determination of unacceptable HLA antigen mismatches in kidney transplant recipients. HLA, 2022. 100(1): p. 3-17.

3. in The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies, E. Carreras, et al., Editors. 2019: Cham (CH).

4. Tsamadou, C., et al., HLA-DRB3/4/5 Matching Improves Outcome of Unrelated Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol, 2021. 12: p. 771449.