THE LANCET丨肺癌，SBRT显著提高“寡进展”患者无进展生存时间

寡转移 （oligometastasis） 被定义为转移数量和转移器官部位有限的 【目前通常指转移器官数目 ≤3 个且总转移灶数目 ≤5 个】 、处于局限期 （localised disease） 和广泛性转移癌症 （widespread dissemination） 之间的状态。越来越多的研究显示，与单纯的标准全身治疗相比，对所有转移部位加以局部治疗 (手术、放疗或消融等) 可提高寡转移患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） ，甚至实现临床治愈。

随着全身性抗肿瘤治疗的不断发展和后续治疗的增加，再加上疾病治疗过程中的多时间点影像学检查， 寡进展 （oligoprogression，全身治疗后两种进展模式：全身进展和寡进展）概念越来越被认可。 尽管局部治疗在寡转移患者中优势明显，但针对寡进展仍不明确。 因此，研究者开展了这项2期、开放标签的随机对照试验，探究SBRT在寡进展性乳腺癌或非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。

截图来源：THE LANCET

研究方法

一项II期研究：是一项开放标签、随机对照、2期临床研究，在至少接受过一线系统性治疗的寡进展转移性乳腺癌或NSCLC患者中评估了SBRT的疗效。入组患者以1：1的比例被随机分配接受标准治疗（标准治疗组）或SBRT+标准治疗（SBRT组），SBRT常见剂量为27-30Gy/3次至30-50Gy/5次，标准全身治疗根据瘤种决定。 根据进展性转移部位的数量、受体或驱动基因改变状态、原发部位以及之前接受过的系统治疗类型进行分层。

纳入标准：研究中寡进展的定义为PET-CT或CT检查显示患者伴有≤5个进展性病变；年龄≥18岁；至少接受过一线系统治疗；所有寡进展病灶都可行安全治疗；排除脑膜转移以及不适合放疗的患者。

研究终点：主要研究终点是12个月的无进展生存期。此外，研究按疾病部位将参与者分为NSCLC队列和乳腺癌队列，并对其进行亚组分析。所有分析均在意向治疗人 群中进行。

研究结果

试验人群

2019年1月1日~2021年7月31日，共有106例患者被随机分配至标准治疗组（n=51；包含23例乳腺癌患者和28例NSCLC患者）或SBRT组（n=55；包含24例乳腺癌患者和31例NSCLC患者）。47例乳腺癌患者中有16例（34%）为三阴性乳腺癌，59例NSCLC患者中有51例（86%）未伴有可进行靶向治疗的驱动突变。标准治疗组和SBRT组患者的中位随访时间分别为11.6个月和12.1个月。

研究设计

患者基线特征

临床疗效

对于全部患者，标准治疗组和SBRT组的中位PFS分别为3.2个月（95%CI：2.0个月-4.5个月）和7.2个月（95%CI：4.5个月-10.0个月）（HR：0.53，95%CI：0.35–0.81，p=0.0035）。

左至右：全部患者、 NSCLC患者、乳腺癌患者的PFS

在NSCLC患者亚组中，SBRT组的中位PFS显著长于标准治疗组[10.0个月（95%CI：7.2-未达到）vs 2.2个月（95%CI：2.0-4.5个月）；HR：0.41，95%CI：0.22-0.75；p=0.0039]。

在乳腺癌患者亚组中，无论雌激素受体状态如何，两组中位PFS并无差异[4.4个月（95%CI：2.5-8.7个月）vs 4.2个月（95%CI：1.8-5.5个月）；HR：0.78，95%CI：0.43-1.43；p=0.43]。

另外，通过多因素模型（纳入四个分层因素、后续全身治疗方案变化）进行分析后，NSCLC 患者经 SBRT 治疗后的 PFS 获益明显（HR = 0.33；P = 0.0019），而乳腺癌患者仍无 PFS 获益（HR = 0.79；P = 0.53）。

肿瘤进展模式

局部治疗可能会改变寡进展患者的解剖进展模式（图上）。乳腺癌患者进展多为出现新的转移病灶，而NSCLC患者多为未经过放疗的原有病灶进展（图下）。

有/无SBRT治疗后，解剖进展模式

有/无SBRT治疗后，乳腺癌、NSCLC的进展模式

另外，通过分析对比治疗前后ctDNA（血液循环肿瘤DNA）、基因突变丰度发现，ctDNA、基因突变丰度与肿瘤负荷显著相关。NSCLC患者在接受 SBRT治疗后，基因突变丰度显著降低（P = 0.022），而仅接受标准治疗的患者无明显变化（P = 0.11）。不过，在乳腺癌队列中，无论是标准治疗组还是SBRT组，或激素受体状态，都未观察到基因突变丰度的明显下降。

治疗8周后ctDNA丰度变化，每条线代表1例患者

安全性

SBRT组和标准治疗组分别有34例（62%）和21例（41%）患者发生≥2级不良事件（AE），其中最常见的AE是淋巴细胞计数减少（40%vs20%）、贫血（29%vs12%）和中性粒细胞计数减少（22%vs12%）。此外，在SBRT组中，9例（16%）患者出现与SBRT相关的≥2级AE，包括胃肠道反流病、疼痛加重、放射性肺炎、臂丛神经病变和血细胞计数低等。

不良反应

小 结

1.本研究为SBRT治疗寡进展性NSCLC患者提供了首个有益的随机证据 。寡进展性NSCLC患者可以通过SBRT+标准治疗得到有效治疗，与单纯采用标准治疗相比，PFS延长了4倍以上。不过对于起效的生物学机制尚不明确，SBRT是否可以通过消融已知进展的肿瘤来改善预后，是否可以增强有益的全身免疫反应或消除耐药亚克隆肿瘤细胞？

2.相比寡进展性NSCLC，寡进展性乳腺癌患者未能从SBRT治疗中获益，原因尚不清楚。可能由于乳腺癌患者既往接受过更多的全身治疗，导致肿瘤的生物学多样化、异质性和耐药性增加，以及传统影像学未能检出的亚临床病灶。

3.目前其他正在进行的探讨SBRT在寡进展性NSCLC中疗效的研究有STOP [NCT02756793] 、 HALT [NCT03256981] 和SUPPRESS-NSCLC [NCT04405401] 等试验，期待研究结果早日公布。

参考资料

Tsai CJ, Yang JT, Shaverdian N, et al. Standard-of-care systemic therapy with or without stereotactic body radiotherapy in patients with oligoprogressive breast cancer or non-small-cell lung cancer (Consolidative Use of Radiotherapy to Block [CURB] oligoprogression): an open-label, randomised, controlled, phase 2 study. Lancet. 2024 Jan 13;403(10422):171-182. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01857-3.

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