网易首页 > 网易号 > 正文 申请入驻

Nat Rev Immunol | 许琛琦/施小山/何星阐述免疫受体的近膜静电调控理论

0
分享至


免疫受体的信号转导机制与临床应用一直是生物医药的前沿热点,可以帮助我们理解最根本的免疫应答反应,也是开发创新免疫疗法的关键。现阶段免疫疗法基本都是基于免疫受体的信号调控策略,例如免疫检查点阻断疗法 (2018年诺贝尔奖) 、CAR-T和TCR-T细胞疗法等。

2024年11月11日,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦何星与中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所施小山Nature Reviews Immunology杂志在线发表了题为Charge-based immunoreceptor signalling in health and disease的展望文章,深入探讨了一类普遍存在的信号基序 - 碱性残基富集序列(basic-residue-rich sequence,BRS) 。跨膜蛋白质中存在近膜正电残基,是经典生化教科书中的已知结论。但是这些序列的信号机制,生理病理功能和应用前景却没有系统性总结。本文明确定义了BRS信号基序,总结了其近膜信号转导机制,阐述了免疫受体BRS突变与人类疾病的相关性,并探讨了BRS在创新免疫疗法中的应用潜力。



图1碱性残基富集序列(BRS)介导的免疫受体信号转导机制与转化应用。a,BRS(蓝色)广泛存在于各类免疫受体的胞内近膜区;b,BRS通过时空动态的近膜静电网络调控免疫受体的信号与功能;c,BRS突变与人类疾病紧密相关;d,利用BRS设计合成受体极具转化应用前景。

1. 碱性残基富集序列(BRS)的定义与普适性

BRS通常为10个氨基酸长度,携带两个或更多的净正电荷,经常位于胞内的近膜区,也可以分布于远膜的位置。BRS通常为固有无序区 (intrinsically disordered region, IDR) ,但在与其它分子例如酸性磷脂相互作用后,可形成二级结构。至今,抗原受体 (T细胞受体、B细胞受体) 、共刺激受体、共抑制受体、NK细胞受体、Fc受体、细胞因子受体等多种免疫受体的BRS已有实验报导。不仅限于免疫受体,近70%人类单跨膜蛋白的胞内近膜区均携带BRS。

2. BRS介导的近膜静电调控网络

实验证明,BRS可以与细胞膜和近膜区携带负电荷或p电子的脂质和蛋白质分子发生静电相互作用,而环境因子可以进一步调控这些相互作用,形成时空动态的近膜静电网络。目前已知的网络成员包括:BRS、酸性磷脂 (如磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PI(4,5)P2)) 、甾醇分子 (如胆固醇、羟化胆固醇) 、正电金属离子 (如钙离子) 、富含负电荷或p电子的膜蛋白或近膜蛋白 (如LCK、p85、LAG3、PLCg1) 等。

通过近膜静电网络,BRS调节了免疫受体的磷酸化、泛素化、液液相分离、机械信号转导等过程。具体而言,BRS-脂质静电相互作用可以将免疫受体内磷酸化位点和泛素化位点屏蔽在膜内,从而限制免疫受体的基底信号和泛素化;同时,这类相互作用可以将免疫受体与信号分子PI(4,5)P2预组装,保证免疫受体处于“整装待发”状态。研究发现,BRS与PI(4,5)P2的相互作用,对免疫受体的机械响应至关重要。配体结合受体后,可能诱导受体的构象变化以及膜环境变化,引发BRS及周围序列的膜解离;随后BRS通过静电相互作用迅速招募功能蛋白质,并可能形成具有液液相分离特性的信号小体,介导免疫受体信号的触发与放大。此外,BRS膜解离后,也会诱导泛素化位点的暴露,从而产生基于泛素化的降解或者信号调控。

3. BRS突变与疾病的相关性

BRS相关突变导致人类疾病的例子已经被广泛报导。UniProt数据库已经包含了多个致病的BRS突变。这些突变导致碱性残基的丢失或增加,从而改变信号转导过程。例如,IL-23R R381Q与IGHG1 G396R的致病机制已经被详细研究。丢失正电的IL-23R R381Q突变会导致IL-23R信号减弱,降低免疫反应,从而降低炎症风险,但却增加感染风险。与之相反,获得正电的IGHG1 G396R突变则会导致IgG BCR信号增强,提升免疫反应,从而增加自身免疫风险,但却降低感染风险,同时在癌症病人中展示了更好的免疫治疗响应。

4. BRS的转化应用前景

BRS的转化研究集中在两个方面:天然免疫受体中BRS的信号调控;以及利用BRS设计合成免疫受体。例如,甾醇代谢物7a-羟基胆固醇 (7a-hydroxycholesterol,7a-HC) 可以削弱细胞膜脂质分子的排列致密性,帮助TCR信号亚基CD3e的BRS更好地与膜结合,进而抑制了TCR的磷酸化。该机制已被用于TCR-T的细胞制备中,通过抑制TCR的基底信号来提升记忆细胞的比例,提高免疫治疗的长效性。另一方面,BRS已经被用于CAR-T细胞治疗中,在二代CAR分子中加入CD3e信号区后形成的E-CAR分子具有更好的信号转导能力。其中BRS可以通过cation-p键的方式介导液液相分离的产生,帮助细胞形成更成熟高效的免疫突触,从而提升E-CAR-T细胞的抗原敏感性和长效性。值得一提的是,BRS对于另一种合成受体SNIPR (synthetic intramembrane proteolysis receptor) 的高效信号转导同样至关重要。

5. 未来方向

膜蛋白中拥有种类丰富的BRS库。但是在当前阶段,对BRS信号转导机制的理解以及应用仍然十分有限,未来还有一系列重要的问题亟需解决。例如,BRS是否可以分成多个亚类?不同的亚类是否有具有不同的信号调节模式?各类BRS突变如何导致人类疾病?如何理性操控BRS信号或者理性设计含有BRS的合成受体?这些问题的解答将极大地提升我们对免疫系统的认识并帮助免疫疗法的开发。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41577-024-01105-6

免费阅读链接:https://rdcu.be/dZRzv

制版人:十一

重要参考文献

1. Xu, C. et al. Regulation of T cell receptor activation by dynamic membrane binding of the CD3ε cytoplasmic tyrosine-based motif.Cell135, 702–713 (2008). (BRS-脂质相互作用)

2. Shi, X. et al. Ca2+ regulates T-cell receptor activation by modulating the charge property of lipids.Nature493, 111–115 (2013).(钙离子-脂质相互作用)

3. Chen, H. et al. Self-programmed dynamics of T cell receptor condensation.Proc. Natl Acad. Sci. USA120, e2217301120 (2023).(BRS介导免疫受体相分离)

4. Guy, C. et al. LAG3 associates with TCR–CD3 complexes and suppresses signaling by driving co-receptor–Lck dissociation.Nat. Immunol.23, 757–767 (2022).(pH调控免疫受体静电网络)

5. Duerr, R. H. et al. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene.Science314, 1461–1463 (2006).(BRS致病突变)

6. Chen, X. et al. An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and diferentiation.Science362, 700–705 (2018).(BRS致病突变)

7. Wu, W. et al. Multiple signaling roles of CD3ε and its application in CAR-T cell therapy.Cell182, 855–871 e823 (2020). (利用BRS设计CAR分子)

8. Ren, Z. et al. Transient hydroxycholesterol treatment restrains TCR signaling to promote long-term immunity.Cell Chem. Biol.31, 920–931 e926 (2024).(BRS信号调控在TCR-T细胞治疗中的应用)

9. Zhu, I. et al. Modular design of synthetic receptors for programmed gene regulation in cell therapies.Cell185, 1431–1443.e1416 (2022).(利用BRS设计SNIPR分子)

BioART战略合作伙伴

(*排名不分先后)

BioART友情合作伙伴

(*排名不分先后)

转载须知


【非原创文章】本文著作权归文章作者所有,欢迎个人转发分享,未经作者的允许禁止转载,作者拥有所有法定权利,违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

近期直播推荐

特别声明:以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布,本平台仅提供信息存储服务。

Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.

相关推荐
热点推荐
定调了!加大政策支持力度

定调了!加大政策支持力度

魏家东
2024-11-23 09:42:11
2018年,老农翻修祖屋挖出银锭,专家让上交,他一席话让众人哑然

2018年,老农翻修祖屋挖出银锭,专家让上交,他一席话让众人哑然

梦飞故事会
2024-11-21 16:17:24
樊少皇晒全家福,女儿精致的就像洋娃娃,又一位高颜值星二代诞生

樊少皇晒全家福,女儿精致的就像洋娃娃,又一位高颜值星二代诞生

南城无双
2024-11-23 00:42:10
40+5!38+6!打得不爽,想申请交易,重新加盟勇士联手库里

40+5!38+6!打得不爽,想申请交易,重新加盟勇士联手库里

康泳哥看体育
2024-11-23 14:18:27
美国战书已下!印太司令表态:准备跟中国打大仗,不能援乌救以了

美国战书已下!印太司令表态:准备跟中国打大仗,不能援乌救以了

利刃号
2024-11-21 15:15:34
绿军送奇才10连败联盟首队 布朗31+11塔图姆三分10中0

绿军送奇才10连败联盟首队 布朗31+11塔图姆三分10中0

醉卧浮生
2024-11-23 10:34:55
林诗栋惨遭逆转!错失赛点3-4出局,张本智和晋级总决赛男单决赛

林诗栋惨遭逆转!错失赛点3-4出局,张本智和晋级总决赛男单决赛

知轩体育
2024-11-23 18:12:27
重要人事任免!3人接受审查调查,2人被开除党籍

重要人事任免!3人接受审查调查,2人被开除党籍

西北信息报
2024-11-22 14:32:36
2024足协杯冠军领奖服亮相,全球限量预售680件

2024足协杯冠军领奖服亮相,全球限量预售680件

懂球帝
2024-11-23 05:11:10
41分,41分啊!中国男篮速度归化!人家可以取代李凯尔……

41分,41分啊!中国男篮速度归化!人家可以取代李凯尔……

篮球实战宝典
2024-11-22 21:22:59
超强冷空气下周来袭,广州气温低至10℃

超强冷空气下周来袭,广州气温低至10℃

新快报新闻
2024-11-23 13:30:20
六边形战士!阿门8中3拿到10分11板4助3断2帽 正负值+26

六边形战士!阿门8中3拿到10分11板4助3断2帽 正负值+26

直播吧
2024-11-23 11:25:31
人类史上首次洲际导弹开打后,俄军手里还有521枚,震撼西方够用

人类史上首次洲际导弹开打后,俄军手里还有521枚,震撼西方够用

影孖看世界
2024-11-22 22:44:31
最高院:以恐吓、跟踪、骚扰他人方式催收非法债务,最高判三年!

最高院:以恐吓、跟踪、骚扰他人方式催收非法债务,最高判三年!

周军律师聊案子
2024-11-22 16:47:07
惨遭曼联拒绝!博格巴下家曝光!投奔英超第二,曼城嗅到不安

惨遭曼联拒绝!博格巴下家曝光!投奔英超第二,曼城嗅到不安

阿泰希特
2024-11-23 11:37:39
一位顶级牛散直言:如何看出一只股票跌无可跌,什么情况可抄底?

一位顶级牛散直言:如何看出一只股票跌无可跌,什么情况可抄底?

股市风向标
2024-11-23 18:50:07
纪实:退伍军人摆摊刺死城管被判死刑,律师的三连问,让法官改判

纪实:退伍军人摆摊刺死城管被判死刑,律师的三连问,让法官改判

五元讲堂
2024-10-30 12:29:40
广东队弃将彭仕俊试训同曦,不忘怒怼球迷,南京队缺少锋线轮换

广东队弃将彭仕俊试训同曦,不忘怒怼球迷,南京队缺少锋线轮换

只扣篮的教练
2024-11-23 17:53:36
无缘决赛!林诗栋3-4不敌张本智和,后者将战王楚钦vs达科的胜者

无缘决赛!林诗栋3-4不敌张本智和,后者将战王楚钦vs达科的胜者

直播吧
2024-11-23 18:11:36
CCTV5+直播,中国男篮冲击两连胜,球员14选12,郭士强对阵容微调

CCTV5+直播,中国男篮冲击两连胜,球员14选12,郭士强对阵容微调

中国篮坛快讯
2024-11-23 15:49:21
2024-11-23 20:16:49
BioArt
BioArt
探索生物艺术之奥秘
5409文章数 18381关注度
往期回顾 全部

科技要闻

华为徐直军首谈鸿蒙生态是什么

头条要闻

菲副总统称"如我被害就找马科斯" 其为杜特尔特女儿

头条要闻

菲副总统称"如我被害就找马科斯" 其为杜特尔特女儿

体育要闻

比德十一年,效果拉满,过程危

娱乐要闻

德云社人事大变动!烧饼担任副总

财经要闻

祝宝良:增量政策可使明年GDP增长5%左右

汽车要闻

对话张纯伟:80万!捷途立了一个新Flag

态度原创

家居
艺术
手机
数码
公开课

家居要闻

线条装饰 打造设计空间感

艺术要闻

故宫珍藏的墨迹《十七帖》,比拓本更精良,这才是地道的魏晋写法

手机要闻

安卓 15 QPR1 Beta 3.1 更新发布,修复 NFC 付款失败等问题

数码要闻

漫步者花再 Zero Clip 耳夹耳机开售,首发 359 元

公开课

一块玻璃,如何改变人类世界?

无障碍浏览 进入关怀版