上海
器官稳态和修复是主要由组织特异干细胞群驱动，这些干细胞群在不同条件下具有谱系可塑性和长期自我更新能力，组织特异干细胞还是潜在的肿瘤起始细胞。前列腺作为泌尿道生殖系统重要组成器官，其相关的疾病包括前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌等具有极高的发病率。成体前列腺上皮组织主要由管腔细胞、基底细胞和极少量的神经内分泌细胞组成。在前列腺发育和炎症条件下，会出现一群同时表达基底细胞和管腔细胞的中间态细胞。但是，这群中间态细胞的起源、身份属性及其命运调控机制却几乎未知，尤其对成体前列腺中间态细胞缺乏系统研究。
2024年11月13日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 （原上海生化细胞所）高栋研究员、周斌研究员、陈洛南研究员与深圳湾实验室于晨研究员合作，在Nature Genetics期刊在线发表了JAK/STAT signaling maintains an intermediate cell population during prostate basal cell fate determination研究论文。该研究通过单细胞转录组测序技术结合一系列增强双同源重组酶谱系示踪系统，发现同时表达基底细胞和管腔细胞标志物的前列腺中间态细胞（Basal-B细胞），揭示JAK/STAT信号通路在前列腺炎症和肿瘤起始等过程中对Basal-B细胞功能维持和谱系可塑性的重要作用，这一发现为前列腺炎症等疾病提供了潜在治疗新靶点。
在该项研究中，研究人员首先通过通过体内细胞增殖示踪系统发现在雄激素介导的前列腺再生过程中，大量的管腔细胞和基底细胞经历了细胞增殖。单细胞转录组测序发现小鼠前列腺基底细胞可以分为Basal-A和Basal-B细胞，其中Basal-B同时表达基底细胞和管腔细胞-B的标记物，具有中间态细胞的特征以及更高的干细胞潜能。研究人员进一步发现中间态Basal-B细胞具有更高效的形成类器官和分化为管腔细胞的能力。
随后，研究人员构建了体内特异标记Basal-B细胞的谱系示踪小鼠模型Trp63-DreER; Nkx3.1-CreER; Rosa26-TLR (TN-TLR) ，以及持续捕获Basal-B细胞的小鼠模型 Trp63-DreER; Nkx3.1-CrexER; Rosa26-TLR (Basal-B Tracer) ，示踪了雄激素诱导的和炎症性前列腺损伤修复中Basal-B细胞的谱系命运。研究人员发现Basal-B细胞是一群独特的雄激素依赖型前列腺基底干细胞，Basal-B细胞在炎症性前列腺损伤修复中表现出更强细胞增殖和分化形成管腔细胞的能力。进一步地分析，作者发现JAK/STAT信号通路在Basal-B细胞中高度活化。经典的JAK/STAT抑制剂Ruxolitinib能够很好地抑制Basal-B细胞中JAK/STAT核心转录因子STAT1和STAT3的磷酸化，导致正常前列腺Basal-B细胞的标志物表达减弱，同时也会抑制炎症期间Basal-B细胞向管腔细胞分化能力。
进一步的，研究人员证明了中间态Basal-B细胞存在于成年人前列腺中。在炎症性前列腺增生病人样本中同样发现JAK/STAT信号通路活化的Basal-B细胞的异常增多。作者用基底细胞起始的前列腺肿瘤Ck5-CreER; R26-tdTomato; Ptenflox/flox (C5TP) 小鼠模型结合单细胞转录组技术，发现前列腺肿瘤起始的早期几乎所有的基底细胞都展现出类似Basal-B细胞的中间态特征，暗示了基底细胞分化为管腔肿瘤细胞需要先获得类似Basal-B细胞状态。
综上，本研究系统研究了Basal-B细胞的身份特征以及在不同病理状态中的重要功能，深入解析了Basal-B干细胞的调控机制，不仅为前列腺中间态干细胞及其调控机制提供了新的见解，同时也为炎症性前列腺增生的治疗提供了重要理论基础。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心郭旺昕博士后、张晓雨博士、李琳副研究员，南京医科大学第一附属医院邵鹏飞教授、梁超副教授为本文的共同第一作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员、周斌研究员、陈洛南研究员和深圳湾实验室于晨研究员为本文的共同通讯作者。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋课题组聚焦开发和建立组织类器官培养体系，解析组成体干细胞与肿瘤细胞命运可塑性的决定机制，探索开发新型的抗肿瘤新策略。综合运用细胞生物学、生物信息学、遗传学等技术手段，高栋课题组及合作者在前列腺癌、胰腺癌、肝癌等研究领域已经取得了阶段性的研究成果 (Nature 2024a, 2024b; Nat Genet 2024, 2020; Cancer Cell 2022; Cell Res 2024, 2022; Cell Stem Cell 2020; J Clin Invest 2020a, 2020b) 。课题组长期招募对成体干细胞和肿瘤细胞命运决定机制、肿瘤免疫微环境调控机制感兴趣，具有细胞生物学、免疫学、生物信息学等学科背景的博士后、助理研究员、副研究员。 实验室网页：
http://cemcs.cas.cn/sourcedb/zw/pi/202008/t20200823_5670079.html
https://www.nature.com/articles/s41588-024-01979-1
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