KRAS G12 NSCLC再添新方案！格索雷塞获NMPA批准新适应证

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KRAS G12 NSCLC将迎来精准靶向治疗福音

撰文：山顶上的小石头

根据2022年国家癌症中心数据显示，肺癌每年新增病例及死亡率均位于所有恶性肿瘤的首位。在整体肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）的发病率占到了85%。随着靶向治疗探索的不断深入，越来越多的NSCLC患者从中获益，帮助肺癌患者实现有质量的长生存，也成为了我国肺癌患者慢病化规范管理的长远目标。

近日，中国国家药监局（NMPA）官网公布的数据显示，格索雷塞获批用于治疗至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉毒病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期NSCLC成人患者。

ORR达到52.0%，

突破“不可成药”困境

KRAS作为最常见的致癌突变基因之一，常见于NSCLC、胰腺癌和结直肠癌中，其突变会激活MAPK、PI3K-AKT-mTOR等信号通路，促进细胞增殖和分化，还能够对肿瘤微环境产生影响，最终驱动肿瘤的发生。由于KRAS蛋白结构的特殊性，其表面相对光滑，缺乏与小分子药物结合的“口袋”，同时KRAS对GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，因此KRAS靶点在多年以来一直被认为是难以成药。

基于KRAS靶点成药的困 难性，对于KRAS突变患者的治疗一直局限于化疗，直至2015年PD-（L）1抑制剂的出现，这部分患者才迎来了免疫治疗的选择。根据目前NCCN及CSCO指南推荐，化疗单药或联合PD-（L）1抑制剂仍然为KRAS突变晚期NSCLC一线治疗的首选。然而，根据多项探索性研究的数据显示，免疫治疗的获益空间仍然有限，后线治疗方案仍然存在着巨大的未被满足的治疗需求，以患者在肺癌诊疗精准靶向时代的治疗需要。

此次获批是基于一项开放标签、多中心、单臂的II期研究，其结果全文发表于《柳叶刀-呼吸病学杂志》。

■ 纳入条件

该研究共招募了全国41家医院的患者，主要纳入标准为：具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC，具有可测量病灶，曾接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的成年患者，所有患者至少接受过一次格索雷塞治疗。

■ 主、次要终点

主要终点是由盲态独立审查委员会（IRC）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），安全性和群体药代动力学。

■ 最新研究结果

2024年WCLC大会上，上海市胸科医院李子明教授以口头报告的形式公布了上述研究的最新进展。本次更新的数据中，截止日期为2024年5月17日，中位随访时间延长至12.3个月，27例（22%）患者仍在接受治疗，96例（78%）结束治疗，结束治疗的主要原因为疾病进展。

疗效方面，1例患者达到CR，63例患者达到PR，45例患者达到SD。IRC确认的ORR为52.0%（64/123，95%CI，42.8-61.1），DCR为88.6%（109/123，95%CI，81.6-93.6）。中位TTR为1.4个月（IQR：1.4，1.9），中位DoR为12.5个月（95%CI，8.3-NE）。中位PFS较之前延长，为9.1个月（95%CI，5.6-10.3），中位OS为14.1个月（95%CI，11.5-17.3）。

■ 安全性

安全性方面，共有118例（95.9%）患者报告了治疗相关不良事件（TRAE），其中63例（51.2%）患者出现了3级或更高级别的不良事件。37例患者（30.1%）因TRAE导致剂量减少，51例患者（41.5%）因TRAE导致用药暂停。没有患者因TRAE而永久停药。研究中未发现新的安全性信号，大多数不良事件都得到了很好的控制。

联合疗法展现获益希望，

精准靶向未来可期

此外，既往临床前数据显示，Ifebemtinib联合KRAS G12C抑制剂在多个KRAS G12C突变的肿瘤模型中显示出协同抗肿瘤作用。在2024年6月举行的ASCO大会上，全球首创的FAK抑制剂Ifebemtinib（IN10018）联合KRAS G12C抑制剂格索雷塞针对KRAS G12C突变NSCLC一线治疗的Ib/II期研究以壁报的形式公布了最新的获益数据。

本研究招募了未接受系统性治疗的局部晚期或转移性NSCLC受试者，受试者均可在肿瘤组织中检测到KRAS G12C突变，接受的II期剂量（RP2D）为Ifebemtinib（100mg qd）+格索雷塞（600mg bid）。

截至2024年5月10日，共有33名患者被纳入研究，其中31人可评估抗肿瘤效果。观察结果显示，作为双口服、去化疗的联合治疗方案，该疗法的ORR达到90.3%，DCR达到96.8%。31例患者中共计28例达到PR，2例达到SD。DoR、PFS和OS的数据尚未成熟，仍在继续随访中。

安全性方面，联合应用的整体安全性与各自单药治疗一致。大多数与治疗相关的不良事件（AEs）为1级或2级，仅有部分报告了3级AEs。

基于该联合疗法展现出的初步的安全性和耐受性，Ifebemtinib已经获得NMPA的突破性治疗资质和FDA的快速通道认定，二者在联合治疗中发挥的协同效应也有望进一步提升KRAS G12C抑制剂相关治疗的应答水平和获益空间。

总结

关于KRAS抑制剂在NSCLC治疗中的探索还存在着诸多尚未解决的问题和有待进一步优化的空间。随着KRAS靶点在实体瘤领域的探索不断深入，会有越来越多的肿瘤患者成为精准靶向时代的切实获益者。

参考文献：

[1].Ziming Li,et al. Garsorasib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial.Lancet Respir Med 2024 Published Online.June 10, 2024.

[2].https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/153

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责任编辑：Sheep

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