研究发现：依非伟伦改变脂质代谢或是其神经精神副作用的根源

近日，《药理学与转化科学》杂志封面文章探讨了依非伟伦（Efavirenz）对脂质代谢的影响。发现该药物可能通过改变大脑中特定脂质的丰度和某些酶的活性，导致神经精神和认知功能的负面效应。

研究团队采用了创新的质谱成像技术，能够保留组织的空间信息，帮助更精确地识别药物对脂质代谢的影响。

研究还发现，脂质代谢异常可能是药物副作用的关键所在，未来可以开发新药来阻止这些副作用，同时保留药物的治疗效果。此外，这种研究方法也有望应用于其他药物的毒性研究，甚至为心脏、肾脏等器官的损伤提供早期警示。

依非伟伦对脂质代谢的影响

依非伟伦是治疗 HIV 感染的关键药物，但它可能带来一些副作用，随着时间的推移显著影响患者的生活质量。

约有一半的患者会出现神经精神问题和认知功能障碍。此外，这种药物还与血液中脂质异常有关，但其具体的分子机制仍然不明。

这项新研究采用了一种改进的技术，相比传统方法具有显著优势。

以往，研究人员通常需要将组织样本研磨成均匀的浆液来进行分析，但 Phulara 和 Seneviratne 团队采用的质谱成像技术能够保持样本的完整性，从而保留了组织的空间信息。

这使得他们能够准确展示每种脂质的存在、丰度以及它们在每个组织切片中的具体位置，所有这些信息通过热图得以呈现。

通过对比接受和未接受依非伟伦治疗的小鼠，研究发现该药物改变了多种脂质的丰度，尤其是在海马体、丘脑和胼胝体等区域。

接下来，研究人员对样本中的蛋白质（即“蛋白质组”）进行了分析，发现治疗过的小鼠体内有 12 种酶的丰度明显降低。

这些酶与能量代谢以及脂质的合成和代谢密切相关。与脂质变化相关的酶为研究这些变化背后的分子机制提供了重要线索。

“将组织成像与蛋白质组学结合是极具威力的，这也是本研究的一大创新，”Seneviratne 表示。Seneviratne 实验室和UMBC跨学科生命科学大楼提供的顶尖设备使得这项研究得以顺利进行。

另一方面，UMBC 的癌症生物学家 Charles Bieberich 和 Apurv Rege 也为药物治疗研究提供了支持，并共同参与了这篇论文的撰写。

减少药物副作用的新途径

现在，Phulara 正在深入研究当前研究中发现的酶如何影响脂质代谢。

为此，他计划在不同类型的大脑细胞中调控这些酶的表达，并观察其对脂质代谢的影响。部分细胞将接受依非伟伦治疗，部分则不接受。

通过比较这两组细胞的代谢变化，研究将有助于揭示这些酶在正常情况下如何调节脂质代谢，以及药物如何干扰这一过程。

Phulara 已经开始培养小鼠星形胶质细胞（大脑中的一种细胞类型），并将与约翰·霍普金斯医学院的神经学家合作，分析人类细胞。

Seneviratne 研究小组还在开发类似脂质质谱成像技术的蛋白质组学技术，这些技术同样能保留空间信息。

“我们的终极目标是：‘我们如何能够靶向脂质代谢，最大限度减少这种药物的副作用？’”Seneviratne 表示。

早期检测，获得更好的治疗效果 对于那些可能引起心脏损伤的药物，如常见的化疗药物阿霉素（doxorubicin），研究脂质代谢可能有助于揭示损伤发生的新机制，并帮助临床医生更早识别这种损伤。

Seneviratne 解释道，通常损伤往往在已经非常严重且无法逆转时才被发现。

“我们希望能够识别损伤的最早分子标记。我们认为脂质代谢可以为我们提供这些早期标志，”Seneviratne 说。

他补充道：“我们在这项研究中开发的方法也可以广泛应用于研究肾脏毒性、心脏毒性或其他任何类型的毒性，甚至神经退行性疾病。”

Phulara 表示：“这真是太令人兴奋了。通过这种方法，我们甚至可以为不同疾病找到新的分子靶点。”

“如果我们看到脂质代谢在特定药物的作用下发生变化，那么我们可以通过补充其他药物来靶向这种变化，希望这能帮助抗击疾病。”

文章标题：New study increases understanding of HIV drug’s negative effects on the brain

作者：Sarah Hansen,

信息来源：Pharmacology & Translational Science

编译：松鼠哥