CACA之约-STAR TALK | 闫小龙教授：安罗替尼联合免疫和化疗新辅助治疗NSCLC荣登STTT

编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

尽管围手术期免疫治疗联合化疗有望提高可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的应答率并降低复发率，但大多数可切除的患者未能达到病理完全缓解（pCR）。如何进一步提高pCR率，仍然是临床中探索的热点问题。

本期特邀空军军医大学唐都医院闫小龙教授接受专访，就“安罗替尼联合信迪利单抗和化疗新辅助治疗NSCLC的II期临床研究”展开详细讨论。该研究结果已正式发表于Signal Transduction and Targeted Therapy（IF: 40.8）[1]。

❖特邀嘉宾❖

闫小龙

空军军医大学唐都医院

博士，研究员，博士及博士后导师，唐都医院胸外科主任

陕西省特支计划科技创新领军人才

陕西省保健专家

陕西省胸外科专业医疗质量控制中心主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国医师协会胸外科医师分会委员

陕西省医师协会胸外科医师分会副会长

中国医师协会胸外科分会创伤外科学组副组长

中国医师协会整合医学分会胸外科专业委员会常委

中国医师协会医学机器人分会委员

中国医师协会胸外科分会机器人学组委员

Translational Lung Cancer Research 编委

成果：首创“双微孔” 的三孔肺叶、肺段切除术，推广应用于20余家单位，中国医师协会胸腔镜精英赛一等奖；负责国家自然科学基金项目3项；第一或通讯作者在JAMA ONCO、MMR、IJS、JPR等发表SCI论文60余篇；获得发明专利6项；主编著作4部；获得陕西省科技进步一等奖3项。

《肿瘤医学论坛》：您开展该研究的初衷是什么？

闫小龙教授：

我们知道肺癌是全球第二大流行癌症，也是癌症死亡的主要原因，中国的肺癌死亡病例约占全球肺癌死亡病例的40%[2]，约20%~25%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在诊断时可进行手术切除[3]。Checkmate-816、KEYNOTE-671、AEGEAN、Checkmate77T、Rationale 315、Neotorch等注册III期研究已经确定了新辅助免疫治疗联合化疗治疗可切除NSCLC的有效性和安全性[4-9]。尽管围手术期免疫检查点抑制剂联合化疗有望提高可切除NSCLC的应答率并降低复发率，但大多数可切除的患者未能达到病理完全缓解（pCR）。如何进一步提高pCR率，仍然是临床中探索的热点问题。

基于IMpower150研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于 2018 年 12 月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗作为转移性非鳞 NSCLC 患者的一线治疗方案[10]，提示我们抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂可逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，促进血管正常化，从而达到协同抗肿瘤作用。然而，与历史对照相比，新辅助贝伐珠单抗联合化疗未能提高可切除的IB-IIIA期非鳞状NSCLC患者的病理降期率[11]。

安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，已在中国被批准用于三线及以上晚期NSCLC的治疗，信迪利单抗注射液为全人源免疫球蛋白G（IgG4）型抗程序性死亡受体-1（PD-1）的单克隆抗体。假设在NSCLC新辅助治疗领域，抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂协同增效，在联合化疗的基础上，比抗血管生成药物联合化疗以及免疫检查点抑制剂联合化疗更有效。

基于以上证据，我们团队设计了安罗替尼联合信迪利单抗和化疗新辅助治疗NSCLC后行手术治疗，再进行信迪利单抗辅助治疗的II期研究，以评估安罗替尼联合信迪利单抗和化疗新辅助治疗NSCLC患者的有效性和安全性，并探讨了肿瘤微环境（TME）的变化作为预测免疫治疗联合抗血管生成药物新辅助治疗NSCLC的生物标志物的可行性。

《肿瘤医学论坛》：能否详细介绍一下这项研究的方法和主要结果？这些结果对于临床实践有何指导意义？

闫小龙教授：

我们这项研究是一项多中心、单臂、开放标签的II期研究。主要入组标准为：（1）年龄18-75周岁；（2）组织学证实的NSCLC；（3）根据AJCC第8版，确定为IIA-IIIB的可切除NSCLC；（4）根据RECIST 1.1标准，至少具有一个可测量的病灶；（5）主要器官功能正常；（6）ECOG PS 评分为0-1分；（7）既往未接受过任何抗肿瘤治疗。本研究排除了ALK易位和ROS1融合阳性的患者。

满足入组标准的患者，在签署知情同意书后，接受3个周期的新辅助治疗（安罗替尼10 mg口服，每3周为一个周期，用两周停一周；信迪利单抗200 mg，每周期第一天进行静脉滴注；标准化疗）。新辅助治疗结束后4~6周进行手术切除。术后6周内进行信迪利单抗的辅助治疗（治疗不超过1年）。主要终点是病理完全缓解（pCR）率，次要终点为主要病理缓解（MPR）率；无事件生存期（EFS）；总生存期（OS）；安全性。

在2021年6月至2023年10月期间，共纳入45例患者接受本研究用药治疗，44例患者完成新辅助用药治疗，41例患者接受了手术治疗。

在ITT人群中，pCR率和MPR率分别为57.8%(95% CI 43.3-71.0)和66.7%(95% CI 52.1-78.6)，ORR为71.1% (95% CI 55.7- 83.6)，DCR为97.8% (95% CI 88.2-99.9)。在PP人群中，pCR率和MPR率分别为63.4%(95% CI 48.1-76.4）和73.2%(95% CI 58.1-84.3)。87.8%的患者实现了病理降期。

在接受手术的患者中，92.7%（38/41）的患者进行了R0切除；其余（3/41，7.3%）行R1切除（最高站淋巴结为阳性）。没有R2切除或不可切除肿瘤的患者。术后住院时间中位数为8天（范围3-25天）。

数据截止时（2023年12月31日），中位随访时间为22.8个月（IQR 9.9-33.6个月），24个月的EFS率为81.5%（95% CI 64.5%-90.9%），中位EFS暂未达到（95% CI 25.1-NE）。12个月的OS率为97.7%（95% CI 84.6%-99.7%）。中位OS暂未达到（95% CI NR-NR）。

在新辅助治疗期间，治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率为100.0%，其中≥3级TRAEs发生率为55.6%。最常见的≥3级TRAEs是白细胞减少（5/45，11.1%）、中性粒细胞计数减少（5/45，11.1%）和呕吐（4/45，8.9%）。此外，7例患者发生免疫相关不良事件 (irAEs)（7/45，15.6%）。没有患者因为使用安罗替尼出现咯血。

本研究的创新点在于我们进行了肿瘤微环境（TME）的变化分析，新辅助治疗结束后，获得pCR的患者肿瘤微环境中的VEGF阳性细胞的频率显著降低，NG2+/CD31+细胞的频率相比于基线显著增加。获得pCR的患者CD4+/CD31+比值较基线增加42%，而未能获得pCR的患者CD4+/CD31+比值较基线下降16%。获得pCR的患者中，CD8+T细胞中PD-1+CD8+细胞的频率较基线明显减少，但在未能获得pCR的患者中，PD-1+CD8+细胞的频率增加。获得pCR的患者的免疫微环境中M1巨噬细胞的频率相比于基线增加120%，而未能获得pCR的患者则趋于下降。

《肿瘤医学论坛》：您如何看待NSCLC围手术期治疗的格局？

闫小龙教授：

从目前的趋势来看，免疫联合化疗已经成为围手术期治疗的一个主要方向。特别是在Checkmate-816、KEYNOTE-671、AEGEAN、Checkmate77T、Rationale 315、Neotorch等注册III期研究的推动下，免疫治疗在NSCLC新辅助治疗中的地位已经得到了确认。这些研究为我们胸外科的医生提供了强有力的数据支持。但我们也看到了一些挑战，如pCR率仅在20%左右，患者整体获益有限，我们的研究通过引入抗血管生成药物安罗替尼，进一步提高pCR率，是对现有治疗格局的重要补充。当然，这个研究结果需要大型随机对照研究的验证，因此我们团队已经另发起一项“替雷利珠单抗联合安罗替尼和化疗对比替雷利珠单抗和化疗的前瞻性、开放标签、随机对照的II期临床研究”，我们期待这个研究数据成果的发布。

还有一点非常关键，随着我们对肿瘤生物学理解的深入，精准治疗也是NSCLC围手术期治疗的重要方向。我们的研究探讨了肿瘤微环境（TME）的变化，通过分析TME的变化，我们可以更好地预测哪些患者可能从这种联合治疗中获益更多，这为未来的精准治疗提供了新的思路。

总的来说，NSCLC围手术期治疗的格局正在不断演变，随着免疫治疗和抗血管生成药物的联合使用，不仅有望提高治疗效果，还可能为患者提供更多的治疗选择和更长的生存期，期待这些创新的治疗策略能够在未来的临床实践中得到广泛应用，为NSCLC患者带来更多的希望。

参考文献：

[1]Duan HT, Shao CJ, Luo ZL, et al. Perioperative sintilimab and neoadjuvant anlotinib plus chemotherapy for resectable non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial (TD-NeoFOUR trial). Signal Transduction and Targeted Therapy. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01992-0.

[2]Cao W, Chen HD, Yu YW, Li N, Chen WQ. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chin Med J (Engl). 2021;134(7):783-91.

[3]Liang Y, Wakelee HA. Adjuvant chemotherapy of completely resected early stage non-small cell lung cancer (NSCLC). Transl Lung Cancer Res. 2013;2(5):403-10.

[4]Forde PM, Spicer J, Lu S, Provencio M, Mitsudomi T, Awad MM, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-85.

[5]Wakelee H, Liberman M, Kato T, Tsuboi M, Lee SH, Gao S, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(6):491-503.

[6]Heymach JV, et al. Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med. 2023 Nov 2; 389(18):1672-1684.

[7]Cascone T, Awad MM, Spicer JD, et al. Perioperative Nivolumab in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1756-1769.

[8]D. Yue, et al. ESMO 2023: LBA58.

[9]Lu S, Zhang W, Wu L, et al. Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: The Neotorch Randomized Clinical Trial。JAMA. 2024 Jan 16;331(3):201-211.

[10]Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F, Stroyakovskiy D, Nogami N, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med. 2018;378(24):2288- 301.

[11]Chaft JE, Rusch V, Ginsberg MS, Paik PK, Finley DJ, Kris MG, et al. Phase II trial of neoadjuvant bevacizumab plus chemotherapy and adjuvant bevacizumab in patients with resectable nonsquamous non-small-cell lung cancers. J Thorac Oncol. 2013;8(8):1084-90.

指导专家：闫小龙教授 编辑：小小熊

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