无法被彻底消灭的宫颈癌 全球HPV疫苗接种的困境与希望

4年前WHO发布“90-70-90”战略

WHO国际癌症研究机构估计，2022年宫颈癌新发病例超过66万例，宫颈癌相关死亡病例近35万例，其中约84% 的新病例和90%的死亡发生在低收入和中等收入国家。

持续感染HPV是宫颈癌的必要前提，通过预防性HPV疫苗接种进行一级预防是安全且高效的。尽管疫苗供应已超过16年，但截止2023年全球只有1/8的女孩接种了HPV疫苗。

2018 年，世卫组织总干事呼吁全球采取行动消除宫颈癌（即发病率下降到4/10万），2020年11月17日正式确定为一项全球战略，要求到2030年实现“90-70-90”目标，其中包括一级目标：90%的15岁前女孩接种HPV疫苗。

HPV疫苗的获取、供应和筹资

截至 2024 年 11 月，141 个 WHO 会员国已将 HPV 疫苗接种纳入其国家疫苗接种计划，尽管引入HPV疫苗接种的国家取得了稳步进展，但全球57%的宫颈癌病例发生在尚未制定HPV疫苗接种计划的国家。由于大流行的影响，到2023年尽管接种率有所恢复，但全球女性覆盖率仅为21%。

对于大多数国家来说，以多剂量计划交付HPV疫苗是一个相当大的障碍。全球疫苗免疫联盟（Gavi）建立了一种模式，允许疫苗制造商采用分层定价政策，即低收入国家对相同产品收取的费用低于高收入国家。

Gavi支持的资格取决于一个国家的国民总收入门槛，并且必须由这些国家发起申请。联合国儿童基金会能够根据已确定的长期HPV 疫苗需求，通过长期采购承诺，确保制造商为中等收入国家提供更高的定价。

同样，泛美卫生组织（PAHO）周转基金为不符合全球Gavi资格的拉丁美洲和加勒比国家提供了一种机制，通过集中采购和折扣定价策略以较低的价格获得 HPV 疫苗。疫苗成本对脱离全球疫苗免疫联盟支持的国家和自行采购的国家的影响是相当大的，无法获得协商的疫苗价格是这些国家的负担能力障碍。

HPV疫苗的需求与供应

通过Gavi供应

随着2016年对HPV疫苗的需求增加，Gavi的HPV疫苗供应计划经历了严重的供需失衡。全球对响应WHO采取行动消除宫颈癌的兴趣增加，以及越来越多地采用性别中立政策，进一步加剧了这种情况。

随着现有供应商生产能力的提高和新供应商进入市场，供应限制正在缓解，预计2025年总供应将满足Gavi会员国的需求。Gavi预测，到2027年左右，每年的需求量为 4500-5500万剂，此后需求将稳定在3500万剂左右。

该预测考虑到该计划涵盖了WHO推荐的主要目标人群，即9-14岁女孩以及18岁以下女孩，适用于采用1剂接种计划的延迟多年龄队列疫苗接种的国家。它进一步假设大多数现有HPV疫苗计划的国家将改用1剂接种计划，而将HPV疫苗引入其国家免疫计划的国家将在2025年底前采用1剂接种计划。

全球供应渠道

2020年，全球市场对HPV疫苗的需求预计将达到约4450 万剂，其中低收入和中等收入国家和低收入国家分别占全球市场的18%和12%。由于在中国和印度的引入以及性别中立疫苗接种政策的采用，预计到2026年全球对HPV疫苗的需求将大幅增加至每年1.4亿剂。预计2030年后，在多年龄队列完成后需求将稳定在每年约1.25亿剂。

尽管有几种 HPV疫苗已获得当地许可，但世界上人口最多的两个国家——印度和中国尚未将HPV疫苗引入其国家免疫计划。这大概部分是因为能够以可承受的价格保证可靠供应足够剂量的疫苗。本地制造的HPV疫苗进入国内和全球市场可能会大大增加全球低成本HPV疫苗的供应 。

在中国，每延迟1年启动大规模疫苗接种计划，估计会导致女性一生中发生119000例宫颈癌病例和 42000 例死亡，并且延迟1年以上才能实现消除宫颈癌。根据中国国家癌症中心的估计，大约需要8000万剂HPV疫苗才能为90%的9-14岁女孩接种疫苗。

2020年以来，中国加快推进免费HPV接种试点，并启动扩大HPV疫苗接种的行动计划。截至2023年9月，在中国大陆32个省级行政区中，有7个对13/14岁女孩实施了免费的省级HPV免疫接种计划。

印度拥有世界上最大的青少年人口（估计2022年约有1.204 亿名10-19 岁的女性），2022年6月和2023年7月，国家免疫技术咨询小组建议在印度全民免疫计划中引入HPV疫苗，将本土开发的四价HPV疫苗作为9-14岁少女的2剂方案。

根据《柳叶刀肿瘤学》的一份报告，接下来的3年里（2024-2026 年），印度卫生和家庭福利部可能会选择分阶段推出针对6800万名9-14岁女孩的HPV疫苗接种。随后，每年有1120万名9岁的女孩可能成为印度常规HPV疫苗接种计划的目标。

一项建模研究估计，印度的HPV疫苗接种将在目前10岁或以下的出生队列的一生中预防大约100万例宫颈癌病例。此外，采用单剂疫苗接种计划可以释放资源，用于将疫苗接种范围从9-14岁女孩的主要目标扩展到15-20 岁，从而防止另外800000例宫颈癌病例 。

研发中的HPV疫苗

对临床试验注册库的搜索显示，目前有超过18 种产品正在临床开发中，其中至少 10 种已经启动了 3 期研究以支持许可。大多数产品都是在中国开发的，因此需要对临床终点进行大规模和长时间的研究，以满足当地的监管要求。

值得注意的是，一半的候选疫苗包括9种（万泰、博唯、沃森、康乐卫士、瑞科等）或更多HPV类型（如成都所的11价、成大&康乐卫士的15价、神州细胞的14价），近期默沙东也宣布了将继续开发覆盖更多基因型的HPV疫苗，因此增加了扩大第二代疫苗供应的可能性。一些制造商还将男性纳入其临床开发中，并有望获得两种性别的适应症。

HPV疫苗的许可上市路径

出于伦理和实际原因，获批上市的疫苗效力试验使用了宫颈癌的替代终点。因此，GSK和MSD疫苗的初始许可评估了高度癌前病变的预防，这需要大型随机对照试验，随访大约4年，以便在接种疫苗前HPV血清阴性和HPV DNA阴性的性活跃女性人群中积累足够的病例 ，疫苗对持续感染的效力是这些研究的次要目标。当针对持续感染或高级别宫颈病变进行测量时，高疗效具有一致性。

利用免疫桥接原理，可以将疫苗适应症扩展到9岁女孩。由于在年轻人群中证明疗效存在伦理和实践障碍，并且需要长时间的大型试验，因此根据给药方案完成后1个月可比较免疫反应的证明来推断在青少年前和青少年人群中的有效性，使用已在已证明临床疗效的成年人群中引发的免疫反应作为基准。

与成人3剂方案相比，儿童2剂方案的免疫反应更高。根据这些免疫桥接研究的结果，监管机构和WHO在2014年更新了指南，将 9-14岁女孩的接种时间减少到2剂，而15岁及以上的妇女以及免疫功能低下的人仍然需要接种3剂。

预防HPV持续感染作为主要临床终点

2013年，由国际癌症研究机构和美国国家癌症研究所召集的专家研讨会建议将预防持续性 HPV感染作为主要疗效终点。因为感染比宫颈病变出现的更频繁，并且该终点的可重复性更高。

此外，免疫学非劣效性也被发现是替代给药方案、新人群、第二代疫苗（用于共有的HPV类型）和生物仿制药疫苗（即基于L1 病毒样颗粒的 HPV 疫苗）许可的可接受终点，该建议随后被WHO 采纳。

尽管WHO建议考虑关键HPV试验的替代终点，但包括中国在内的一些国家的当局仍然要求对于最近开发的HPV疫苗，在预防成人人群中高级别宫颈病变的基础上证明其保护效力。

印度血清研究所四价HPV疫苗是目前第一种在9-26岁人群中获得监管批准的疫苗，其免疫原性评估与已证明有效的四价疫苗Gardasil相当。通过证明9-14岁女孩的候选疫苗与15-26岁女性的活性对照疫苗之间的免疫非劣效性，获得了年轻人群的适应症。

HPV疫苗的单剂接种建议

过去十年中，单剂方案的疫苗试验和真实世界证据对预防HPV感染的高持久有效性提供了更高的信心。尽管与2剂或3剂方案相比，1剂方案引起的抗体水平较低，但免疫反应在接种疫苗后至少持续10年或更长时间。

基于HPV单剂程序有关的大量证据，并遵循WHO免疫战略咨询专家组的建议，2022年12 月WHO修订了其 HPV疫苗接种立场文件，将1剂计划作为9-20 岁女孩和男孩HPV疫苗接种的一种选择。

一些高收入国家和中低收入国家正在将单剂HPV疫苗接种纳入其国家免疫计划，方法是从多剂方案转换为单剂方案，或者直接按单剂计划引入HPV疫苗接种。截至2024年4月，共有40个国家已将单剂HPV疫苗接种策略纳入其免疫计划，其他国家/地区正计划引入或改用单剂方案。

值得注意的是，替代单剂建议仅适用于具有支持单次 HPV 疫苗接种的疗效或免疫桥接数据的疫苗。目前有4种疫苗：GSK的Cervarix、MSD的Gardasil/Gardasil9，以及今年10月份新增加的来自中国Innovax的Cecolin。

截至今天，所有获批上市的HPV疫苗标签/说明书均不适用单剂接种，说明书的变更将要求上市许可持有人提交支持数据以供监管机构评估。

2024 年3月13日，默沙东宣布计划将16-26岁的女性和男性中进行2项单独的临床试验，以评估Gardasil 9单剂量方案与3 剂方案相比的有效性和安全性……

来源：苗董

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