Cell Metab | 肠道微生物的节律性变化调控宿主的压力应激反应

撰文 | Sure

生物体在与环境交互的过程中不断应对着各种压力，应对压力做出适应性反应的是每个生物必须具备的能力，而昼夜节律是一种内生的负责预测日常变化的适应性机制【1】。虽然它们各自有不同的功能，但二者通过下丘脑-垂体-肾上腺 （HPA） 轴和自主神经系统来传递昼夜节律和压力信号，这使得二者之间相互影响【2】。在压力和节律调控中，糖皮质激素是关键物质，它不仅是压力反应的主要因子，还在生物的睡眠和觉醒之间的转换时达到高峰，以此调节节律【3】。如果糖皮质激素的自然节律被打乱，会导致压力应对的效率下降。此外，肠道微生物也被认为是调节压力和昼夜节律的重要途径之一，但当前的研究往往是独立进行的，缺乏对这三者如何协同调节的深入了解。

近日，来自爱尔兰科克大学的John F. Cryan课题组在Cell Metabolism上发表了研究论文Gut microbiota regulates stress responsivity via the circadian system。在本研究中，作者着重探讨在缺乏肠道微生物的情况下压力和昼夜节律系统的相互作用，以了解肠道微生物如何影响这两个系统的交互。

为了揭示压力、昼夜节律和肠道微生物三者之间的交互关系，作者首先研究了肠道微生物的昼夜波动如何影响小鼠压力应对激素 （皮质酮） 的昼夜节律。肠道微生物群本身在一天内显示出显著的昼夜波动，这种波动对于宿主的代谢健康至关重要。作者通过宏基因组分析识别了肠道微生物在控制状态下的波动模式，发现一些特定细菌在昼夜节律中表现出显著的振幅变化。重要的是，作者还发现随着肠道微生物的昼夜波动，皮质酮的昼夜节律也随之变化，而在抗生素处理 （ABX） 或无菌 （GF） 小鼠中皮质酮的昼夜节律幅度更高，其昼夜分泌节律发生了显著变化。在发现肠道微生物可以调控糖皮质激素的昼夜节律后，研究人员进一步利用RNA-seq分析了大脑中调控昼夜节律的核心区域 （视交叉上核、海马体和杏仁核） 中基因表达节律的影响。测序结果显示，GF和ABX小鼠在昼夜节律核心基因的表达上出现了失调。在视交叉上核 （SCN） 区域，肠道微生物的缺失导致基因整体节律性的丧失，与昼夜节律和光周期调节相关的重要基因通路在GF和ABX小鼠中失调。并且，肠道微生物的昼夜节律性直接影响皮质酮的昼夜分泌节律，并通过调节SCN的昼夜节律核心基因来实现这种作用。

海马体和杏仁核对压力响应至关重要，研究人员发现肠道微生物也影响这些区域的昼夜节律和压力响应系统的基因表达。同时，通过多组学分析，研究人员发现肠道微生物的缺失会改变大脑中代谢通路的昼夜节律性，特别是参与调节谷氨酸代谢的通路。在杏仁核和海马体中，谷氨酸、谷胱甘肽、谷氨酰胺以及其他衍生代谢物的水平与功能相关基因的表达呈现关联性。这些代谢物是大脑中最丰富的神经递质之一，特别容易受压力影响，且在维持压力反应能力方面起到重要作用。这些发现表明，肠道微生物通过调节大脑的谷氨酸代谢和昼夜节律，对压力响应的适应性起到重要作用。

接下来，作者分析了肠道微生物如何调节小鼠HPA轴的昼夜节律及压力激素皮质酮的分泌。研究发现，在ABX小鼠，HPA轴的三个关键区域 （下丘脑、垂体和肾上腺） 的核心节律和压力基因表现出节律失调，导致皮质酮分泌在昼夜高峰时过度激活。此外，ABX小鼠的血脑屏障渗透性也表现出昼夜变化，特别是在压力响应相关时间点上增加渗透性。这表明肠道微生物通过调控HPA轴节律和血脑屏障功能，进而影响了压力系统的适应性反应，然而这种改变可能进一步影响机体在压力下的生理和行为反应。为了验证这种可能性，作者对小鼠进行急性固定压力测试。研究发现，ABX小鼠在压力高峰时间 （ZT11） 未表现出皮质酮的正常升高，表明HPA轴的节律被打乱。行为测试结果表明，这种节律性变化导致ABX小鼠在ZT11的压力敏感社会行为 （如社交互动） 不受影响，而对照小鼠在压力后社交行为减少，通过抑制皮质酮释放可恢复小鼠的正常社会行为。这表明肠道微生物通过调控HPA轴节律性和皮质酮释放，从而影响压力响应中的行为表现。

文章的最后，作者详细研究了肠道如何通过昼夜节律性波动调节压力激素皮质酮的分泌，尤其是特定细菌的关键作用。研究发现，完全的抗生素处理会导致小鼠在昼夜节律高峰时 （ZT11） 皮质酮异常升高，这种变化与肠道微生物负荷的昼夜波动有关。进一步的粪便微生物移植实验表明，从ZT11收集的微生物群更容易导致受体小鼠的皮质酮升高。特别是Lactobacillus reuteri在ZT11的丰度与皮质酮高峰一致，且其存在可通过迷走神经调节脑部区域，从而影响社交行为。这表明肠道微生物，尤其是特定细菌Lactobacillus reuteri，通过昼夜节律性变化在特定时间点调节皮质酮分泌，对压力响应具有重要调节作用。

总的来说，这项研究证明了肠道微生物可通过昼夜节律系统调节应激反应和行为，主要是通过肠道微生物的节律性变化调控HPA轴功能的节律性，从而导致全天应激反应性的改变。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.003

制版人：十一

参考文献

1. Koch, C.E., Leinweber, B., Drengberg, B.C., Blaum, C., and Oster, H. (2017). Interaction between circadian rhythms and stress.Neurobiol. Stress6, 57–67.

2. Oster, H. (2020). The interplay between stress, circadian clocks, and energy metabolism.J. Endocrinol.247, R13–R25.

3. Spencer, R.L., Chun, L.E., Hartsock, M.J., and Woodruff, E.R. (2018). Glucocorticoid hormones are both a major circadian signal and major stress signal: How this shared signal contributes to a dynamic relationship between the circadian and stress systems. Front.Neuroendocrinol.49, 52–71.

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