压力过大，记得「吃糖」：胡海岚团队 2024 年抗抑郁研究接连获重大突破

来源：丁香学术

胡海岚，浙江大学杰出神经科学家，2021 年，联合国教科文组织世界杰出女科学家。本科毕业于北京大学生命科学学院，于美国加州大学伯克利分校获取神经生物学博士学位，并在斯坦福大学完成博士后研究。在神经科学领域深耕多年，主攻情绪的神经机制以及社会行为的神经基础两大方面。

胡海岚教授 2008 年自美国学成归国后，专注于脑的高级功能及相关疾病的研究，取得了一系列创新性的研究成果：发现了社会竞争中「胜利者效应」的脑机制，揭示了后天的经历经验可以通过重塑神经环路来改变先天的弱势；从分子、细胞和系统等多层面对抑郁症的成因提出了新的阐释，为研发更好、更安全的抗抑郁药物提供了新思路。其研究成果在国际顶尖学术期刊发表多篇重要论文，CNS 发文大满贯，大力推动了神经科学领域相关研究方向的深入发展，激发了学界同行的进一步研究热情。同时，她凭借卓越的科研贡献荣获诸多奖项，包括国际脑研究组织 - 凯默理奖、陈嘉庚青年科学奖、中国青年女科学家奖以及何梁何利基金科学与技术进步奖等。

2023 年 12 月，胡海岚教授团队在Neuron期刊发表了一篇题为「Stress relief as a natural resilience mechanism against depression-like behaviors」的文章，研究发现小鼠在应激缓解后会表现出奖励性反应，压力后两小时吃蔗糖或巧克力能预防抑郁，应激缓解的程度与小鼠对抑郁症样行为的恢复能力呈正相关。应激缓解期间 VTA-DA 神经元持续激活，并投射到 NAcLat 和 dNAcMed 区域，这两个区域的激活与压力解除的程度相关。也就是说，在遭受压力之后及时给予天然奖赏，能够通过增强应激缓解进而预防慢性压力引发的抑郁样行为。只要奖赏发生在压力结束后的 2 小时内，都是有效预防产生抑郁样行为的最佳时间窗口。通过增强压力解除的奖励性，可以有效地提高个体的压力恢复能力，从而预防抑郁症的发生。

2024 年至今，胡海岚团队乘胜追击，在脑科学研究中又攀高峰，发表Science主刊一篇，多篇子刊，其中对抑郁症的探索以及回顾可谓精彩纷呈，累计影响因子高达 91.7 分，下面跟着小编一起来学习胡海岚团队 2024 年的研究成果吧 ～

2024 年 11 月 3 日，浙江大学胡海岚团队最新研究以预印本的形式发布在bioRxiv.org上。

该文章通过对雄性成年小鼠多脑区的实验发现，外侧缰核（lateral habenula, LHb）神经元与星形胶质细胞在应激下存在紧密联系。应激下 LHb 星形胶质细胞和神经元分别呈现快速钙响应和双相钙活动，二者通过特定信号通路相互作用，形成正反馈回路。其中星形胶质细胞通过调节神经元活动和 NE 释放，促进应激诱导的抑郁样行为，是该过程中的关键信号传递者。该研究揭示了神经元 - 星形胶质细胞相互作用在应激诱导抑郁中的机制，为抑郁症的发病机制研究提供了新视角，也为相关疾病治疗提供了潜在靶点，也为胡海岚教授之前的研究填上了浓墨重彩的一笔。由于文章暂未发表以及评审小编在此不做过多总结，总之，期待胡教授的新好消息！

第一篇：

2024 年 2 月 14 日，中国科学院上海药物研究所高召兵 & 浙江大学郭江涛 & 胡海岚在Nature Chemical Biology发表了题为 Pharmacological inhibition of Kir4.1 evokes rapid-onset antidepressant responses 的研究论文

该项工作了通过高通量筛选发现了一系列内向整流钾通道 4.1（Kir4.1，在抑郁症病理中起关键作用）的抑制剂，其中最有效的 Lys05 可快速缓解抑郁症状，为开发新型快速抗抑郁药物提供了潜在靶点和理论依据，揭示了钾通道 Kir4.1 是具有高度治疗和研发价值的新型快速抗抑郁药物靶点，同时该工作提供了一种以胶质细胞为核心的新型抗抑郁干预策略示例。

重要发现：

1. Lys05 是一种有效的、相对特异性的 Kir4.1 抑制剂，通过直接结合 Kir4.1 的中央腔发挥抑制作用

2. 单剂量的 Lys05 在 Kir4.1 驱动的抑郁样表型以及多种抑郁症动物模型中表现出快速起效（给药后 1 h）的抗抑郁活性，疗效与（S）- 氯胺酮相当

3. 生物学靶点和安全性评估均证实 Kir4.1 是一个有潜力的快速起效抗抑郁药物靶点，Lys05 为研究 Kir4.1 在抑郁症中的作用提供了一个小分子工具，同时也为开发新型抗抑郁药物提供了新的方向

第二篇：

2024 年 6 月 10 日，浙江大学胡海岚教授 & 董一言在Philosophical Transactions Of The Royal Society B-biological Sciences发表了题为 The N-methyl-d-aspartate receptor hypothesis of ketamine’s antidepressant action: evidence and controversies 的评论文章

该文章对氯胺酮抗抑郁作用的 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）假说进行了探讨，分析了支持和反对该假说的证据以及相关争议，从以下几点证实了 NMDAR 假说仍是解释氯胺酮抗抑郁作用的有力假说。

重要发现：

1. 结核抗生素 D-环丝氨酸（DCS）可改善结核患者的抑郁情绪，可能部分拮抗 NMDAR

2. 多种 NMDAR 抑制剂在动物模型的强迫游泳试验中能快速缓解抑郁样表型

3. NMDAR 抑制剂可分为四类。氯胺酮属于通道阻滞剂，作用于 PCP/Mg2+ 位点，与其他通道阻滞剂相比，具有中等亲和力等独特性质

4. 多种 NMDAR 抑制剂在临床前研究中表现出快速抗抑郁作用，部分还具有持续效应。包括氯胺酮及其类似物等

第三篇：

2024 年 8 月 9 日，浙江大学胡海岚团队在Science发表了题为 Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant 的研究论文

该文章通过揭示氯胺酮抗抑郁作用的脑区特异性机制，为理解氯胺酮抗抑郁作用的复杂机制提供了关键线索。进一步表明不同脑区神经元在氯胺酮信号传导中的不同阶段参与情况，从个体差异角度解释了氯胺酮疗效不同的原因，为临床治疗中选择合适的治疗对象提供了理论参考，为临床治疗中避免氯胺酮副作用提供了指导，为抑郁症的精准治疗指明了方向。

重要发现：

1. 氯胺酮在体内以脑区和抑郁状态特异性的方式阻断 NMDARs，外侧缰核（lateral habenula, LHb）是氯胺酮抗抑郁作用的主要脑区靶点之一

2. 神经元的内在活动和突触外 NMDAR 储备池大小共同决定了氯胺酮作用的脑区特异性

3. 不同脑区的神经元可能在氯胺酮信号传导的不同阶段被招募，LHb - NMDAR 依赖的事件可能在信号级联的上游发生

第四篇：

2024 年 10 月 14 日，欧洲分子生物学实验室 Cornelius T. Gross& 浙江大学胡海岚在Nature Reviews Neuroscience发表了题为 How can ethology inform the neuroscience of fear, aggression and dominance? 的评论文章

该文章主要对动物行为学如何为神经科学研究恐惧、攻击和优势行为提供信息开展讨论，通过回顾历史研究，强调了学科融合的必要性，进一步阐述了行为产生的多种影响因素及研究方法，提出了克服障碍的技术和未来研究方向，对理论和应用研究均有重要意义。

重要发现：

1. 动物行为学研究需要进一步开发适用于自由活动动物的小型便携式神经记录技术，增加半自然环境研究

2. 结合行为学研究与心理测量，考虑行为自然变异，并整合生理参数测量，以更好理解行为与神经活动关系

3. 开发虚拟现实环境，平衡本能与灵活行为研究，补充对本能行为网络的研究，理解先天行为及其适应性，更好地理解精神疾病相关的适应不良

4. 基于药物对电路活动影响选择药物，识别精神疾病新治疗靶点，深化跨学科合作，利用人类行为研究数据，理解和缓解人类病理及适应不良行为。

参考文献：

1. Battivelli, Dorian et al.「How can ethology inform the neuroscience of fear, aggression and dominance?.」 Nature reviews. Neuroscience, 10.1038/s41583-024-00858-2. 14 Oct. 2024, doi:10.1038/s41583-024-00858-2

2. Chen, Min et al.「Brain region-specific action of ketamine as a rapid antidepressant.」 Science (New York, N.Y.) vol. 385,6709 (2024): eado7010. doi:10.1126/science.ado7010

3. Jiang, Yihao et al.「The N-methyl-d-aspartate receptor hypothesis of ketamine's antidepressant action: evidence and controversies.」 Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences vol. 379,1906 (2024): 20230225. doi:10.1098/rstb.2023.0225

4. Zhou, Xiaoyu et al. 「Pharmacological inhibition of Kir4.1 evokes rapid-onset antidepressant responses.」 Nature chemical biology vol. 20,7 (2024): 857-866. doi:10.1038/s41589-024-01555-y

5. BioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2024.11.03.621722. 「Neuron-astrocyte Coupling in Lateral Habenula Mediates Depressive-like Behaviors」

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