药效持续近一年！Alnylam公布第三代TTR siRNA药物最新数据

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2024年11月17日，Alnylam Pharmaceuticals在芝加哥举行的 2024 年美国心脏协会科学会议上，口头报告了旗下药物nucresiran（ALN-TTRsc04）的最新研究数据。Nucresiran是公司开发的第三代靶向TTR的RNAi 治疗药物，正开发用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。

关于最新研究数据

本次披露的1期研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量试验，旨在评估nucresiran对健康成年受试者的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 作用。该研究招募了 48 名健康成年受试者，按 3:1 的比例随机分配接受单次递增剂量的nucresiran或安慰剂，剂量分别为 5、25、100、300、600 或 900 mg。

研究的主要终点是安全性，次要终点包括血清转甲状腺素蛋白 (TTR)随时间的变化，以及使用nucresiran后的血浆和尿液药代动力学 (PK) 特征。

结果显示：

• 采用单剂量 300 mg或更高剂量的 nucresiran 可快速降低血清 TTR，且患者间差异较小；第 15 天平均降低幅度超过基线的 90%，并持续到至少第 180 天。

• 在这些剂量下，第 29 天平均 TTR 水平的峰值降低幅度超过 96%。

• 在第 360 天血清TTR 水平仍然大幅降低；其中，单剂量300 mg后平均降低幅度超过 70%。

• 患者在所有测试剂量下均具有良好的耐受性；剂量间大多数不良事件都很轻微，且均未被认为与治疗相关。未发现注射部位反应，也未发现包括肝脏相关的安全信号。

关于Nucresiran

Nucresiran 是一种临床在研的RNAi 疗法，可快速抑制突变型和野生型TTR，从根本上解决ATTR。该药物由Alnylam 专有IKARIA™ 平台开发，可能实现更深层次、更持久的 TTR 快速抑制，减少给药频次。上述数据支持nucresiran一年两次或一年一次皮下给药，公司计划将于2025 年第一季度公开该药物的III期开发计划。

此前的临床前研究中，IKARIA 平台显示出了长效潜力和高特异性，或许可以实现每年给药一次。

关于转甲状腺素蛋白淀粉样变性

ATTR是一种累及多系统的致死性疾病，患者在遗传、肿瘤或者感染等不同因素的作用下会产生由异常蛋白质分子折叠形成的淀粉样纤维，这些纤维可沉积至全身多个组织和器官，并最终导致其结构和功能损伤。心脏可为受累器官之一，表现为浸润性心肌病（即心肌增厚）、舒张功能明显受限及传导阻滞等，称为心脏淀粉样变（CM）。有30余种异常蛋白质会导致淀粉样变，其中最常见的两种为轻链型淀粉样变性（AL）和转甲状腺素蛋白（TTR）。

TTR由肝脏合成，是在血中负责转运视甲状腺素和黄醇结合蛋白-维生素A复合物的蛋白，正常情况下为四聚体，当解离成单体并错误折叠为淀粉样物质并沉积于心肌间质时，会导致心肌病变，即ATTR-CM。ATTR-CM患者生活质量差、生存率低，野生型（wtATTR）患者的中位生存期为诊断后43~57个月，而由遗传导致的突变型（hATTR或mATTR）患者的生存期则取决于突变基因，其中Val122Ile突变型患者的中位生存期仅为诊断后31个月。ATTR-CM患者死亡原因多为心原性因素，包括猝死和心衰。

由于ATTR为罕见疾病，因此，医师对此疾病的临床认识不足、疾病的临床表现缺乏特异性以及既往缺乏治疗手段等因素，最终导致了此病导致误诊率高、诊断延迟、预后差。

目前，全球约有5万名hATTR患者，20-30万名wtATTR患者。

以ATTR-CM为例：根据一项法国的全国范围流行病学数据，2011年至2017年间，法国ATTR-CM患者发病率涨幅超6倍，从2011年的0.6/100,000人每年增至2017年的3.6/100,000人每年。患者的性别比（男/女）从2011年的1.52上升至2019年的2.23，确诊时的中位年龄为82.0岁。

据统计，全球约有80%的ATTR-CM患者并没有得到治疗，约有75%的患者对目前的标准治疗没有应答或者仅有部分应答。因此，ATTR-CM治疗领域存在巨大的未满足临床需求。

目前，有许多改善ATTR淀粉样变性的策略正在开发中，包括：1）TTR mRNA敲除和/或沉默；2）TTR稳定；3）TTR淀粉样纤维断裂和/或提取。

药物类型主要以靶向TTR RNAi/ASO，单抗、小分子药物、基因编辑疗法为主。

关于靶向TTR RNAi

据不完全统计，目前在研的靶向TTR RNAi药物约5种。

以Alnylam领衔，公司曾用ALN-TTR01和ALN-TTRsc这两个失败候选药物来铺垫，目前已开发出三代TTR RNAi药物，即Onpattron (patisiran)、Amcuttra(vutrisiran)以及在研的ALN-TTRsc04。

Patisiran是一种包裹在脂质纳米颗粒中的siRNA，通过输注直接递送至肝脏，与编码异常TTR的mRNA相结合，阻止TTR的产生。有研究显示，patisiran治疗能够明显改善hATTR多发性神经病患者的神经功能，该药物已于2018年8月获FDA批准。

Vutrisiran是一种皮下给药的siRNA，是基于Alnylam公司的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计而成的，与patisiran相比增加了效力和代谢稳定性，可以每3-6个月进行皮下注射，该药物于2022年6月获FDA批准。

除此以外，国内公司圣诺医药（STP152G）和舶望制药（TTR RNAi）亦在该领域进行布局，研发均处于临床前的在研阶段。

参考资料

1、公司官网

2、华创证券、招商证券、国金证券

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