帕金森病患者的福音：北京协和医学院杜冠华教授确定关键遗传靶点，优化药物治疗策略！

【导读】帕金森病（PD）的异质性已在临床上得到认可，患者根据运动表型被分为不同的亚型，如震颤为主型PD（TD）、姿势不稳定和步态困难为主型PD（PIGD）和混合型PD（Mix）。尽管有这种分类，但这种异质性的潜在机制仍然不甚了解，并且没有针对每种PD亚型的个性化有效治疗方法。为了解决这个问题，团队通过单侧立体定向注射6-OHDA建立了PD亚型大鼠模型，随后对行为数据进行聚类分析。

2024年11月18日，中国医学科学院、北京协和医学院药物研究院杜冠华团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Identifying genetic targets in clinical subtypes of Parkinson’s disease for optimizing pharmacological treatment strategies”的研究论文。这项研究阐明了PD亚型的发展与神经递质、中枢或外周神经系统的神经元损伤，以及脂质代谢中基因表达的改变有关。此外，基于亚型特异性差异表达基因，团队鉴定了25个潜在的药物候选物。Alox15抑制剂黄芩素对Mix大鼠产生了显著的疗效，突出了为个体选择靶向治疗的可能性。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02020-x

关于帕金森病

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帕金森病（PD）是最常见的与年龄相关的神经退行性疾病之一，影响大约60岁以上人群的1%和总人口的0.3%。PD的诊断通常基于运动症状，包括震颤、运动迟缓和肌强直。越来越多的证据表明，PD是一种具有不同临床病理表型的异质性神经退行性疾病，而不是单一的疾病实体。当前研究表明，TD亚型是一个有利的预后指标，患者通常比其他亚型的患者享有更高的生活质量。相应地，TD患者的死后分析显示大脑皮层路易体沉积显著减少，血清中乙酰胆碱（Ach）和神经丝轻链（NfL）的浓度也较低。此外，以前的功能性神经影像学研究表明，PIGD亚型患者的结构性脑损伤和体积减少更为显著。

为了确定PD亚型的精确治疗潜在候选药物，团队提出了一种新颖且易于推广的方法，通过结合代表不同临床症状的PD大鼠的行为评分，稳健地识别亚型，基于此获得不同PD亚型的治疗靶点和潜在治疗候选药物。这为后续精细的PD亚型病因学前临床研究和现有抗PD药物对不同亚型的治疗反应性研究提供了机会。此外，团队展示了候选药物黄芩素对Mix亚型大鼠具有更好的保护效果。这项研究旨在弥合PD的分子机制和药物开发与临床亚型之间的差距。

帕金森病（PD）亚型的潜在治疗候选药物的治疗效果

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在混合型PD（Mix PD）中发现有30个基因（例如，EGFR、Casp8、Alox15和Grm2）显著上调或下调，因此，将它们识别为这一亚型的候选治疗靶点。类似地，分别为TD和PIGD识别出8个和25个候选基因。DEGs进一步在药物基因交互数据库（DGIdb）中查询，这是一个调查药物基因组以实现个性化治疗的数据挖掘平台，以识别它们相互作用的化合物。排除了没有报道有效的PD治疗药物的基因，以及与RT-PCR验证结果不一致的基因（Chrnb4、Aldh1a1、Drd2、Fkbp5）。最终的候选药物组（n=16）被映射到A2m、Alox15、Grm2、Rgs4、Slc7a11和VDR基因，用于治疗混合型PD。通过上调SLC18A2，预测安非他命和洛贝林用于治疗TD亚型PD患者。另一组药物（n=7）基于包括Kcnj6、Nfkbia和Nr4a1在内的靶点，被建议用于PIGD亚型的治疗。

帕金森病（PD）治疗候选药物对亚型的潜在治疗效果。

不同PD亚型中黄芩素的有效性

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基于不同亚型PD大鼠黑质（SN）中Alox15的差异表达，团队进一步报告，黄芩素作为一种Alox15抑制剂，对混合型PD（Mix）表现出最显著的治疗效果，特别是在缓解运动和震颤症状方面。黄芩素使Mix大鼠的潜伏期增加了281.6%，这明显大于PIGD组的增加（148.5%）。在Mix PD大鼠中，mNSS评分发生了显著变化。此外，与服用玛多帕相比，Mix大鼠在接受黄芩素治疗后，自发运动活动的平均水平提高更多。肌电图（EMG）测量显示，与TD组（53.9%）相比，Mix组对黄芩素的反应更高（71.1%）。此外，黄芩素治疗（200mg/kg）增加了SN中TH阳性神经元的数量，并显著降低了Alox15的表达，Alox15在Mix大鼠的SN中被独家过度表达。黄芩素治疗改善了Mix大鼠血清中尿酸（UA）和神经丝轻链（NfL）的水平，而其他亚型的治疗效应不显著。团队的发现证实了先前的研究，表明调节Alox15表达对改善Mix PD受试者的症状具有特定效果。

黄芩素（Bai）和玛多帕（Mad）对不同亚型PD大鼠的有效性。

总结

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1. 本研究提供了一种全面的方法来对PD大鼠进行亚型分类，特别是对于Mix亚型，发现黄芩素显示出显著的治疗效果。

2. 研究基于一系列综合评估对PD大鼠进行分类，并发现PD大鼠和临床患者血清中超过70%的代谢物一致改变，证实了大鼠模型的科学有效性和适用性。PD的不同亚型可能具有特定的病理或分子机制，这对于PD研究至关重要。

3. 研究将遗传变异与药物反应联系起来，为PD亚型选择治疗方法提供了重要意义，并确定了25种已知抗PD效果的药物。

4. 研究提供了PD大鼠亚型的全面基因组分析，并希望这些数据将有助于设计未来的临床试验，促进个性化治疗方法。

参考资料：

1. Pang, H. et al. Use of machine learning method on automatic classification of motor subtype of Parkinson’s disease based on multilevel indices of rs-fMRI. Parkinson. Relat. Disord. 90, 65–72 (2021).

2. Dorsey, E. R. et al. Global, regional, and national burden of Parkinson’s disease, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 17, 939–953 (2018).

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